Individualisation des doses de médicaments anticancéreux avec l'approche de population / Félicien Le Louedec ; sous la direction de Etienne Chatelut et de Florent Puisset

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Pharmacocinétique de population

Anticancéreux -- Administration (pharmacologie)

Calcul des posologies -- Dissertation universitaire

Chatelut, Etienne (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Puisset, Florent (1976-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Gandia, Peggy (Président du jury de soutenance / praeses)

Barbolosi, Dominique (1958-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Hulin, Anne (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Bourguignon, Laurent (1977-....) (Membre du jury / opponent)

Université Toulouse 3 Paul Sabatier (1969-2024) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : L'individualisation des doses est essentielle en cancérologie afin de maitriser la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique (PK) des anticancéreux. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) consiste à mesurer une ou plusieurs concentrations plasmatiques de médicament afin d'estimer l'exposition et adapter la dose en conséquence. Ces concentrations peuvent être interprétées conjointement avec un modèle de PK de population afin d'estimer les paramètres PK individuels et prédire un marqueur d'exposition comme la concentration résiduelle pour les thérapies orales, ou l'aire sous la courbe (AUC) pour les cytotoxiques. Dans le présent travail, le package R mapbayr a été développé pour permettre d'effectuer l'estimation maximum a posteriori (MAP) Bayésienne des paramètres PK, et a été validé en comparaison au logiciel de référence, NONMEM. Puis, l'utilisation d'une approche de population conjointement au STP a été étudiée avec trois applications cliniques. Le premier exemple traite du STP du busulfan. Un modèle de PK de population en pédiatrie a été développé. La meilleure stratégie de calcul de dose a priori a été établie à partir d'un modèle de covariable, et une stratégie de prélèvement optimale (associé à l'analyse MAP-Bayésienne) a été caractérisée avec une étude de simulation-estimation. Le second exemple concerne le STP de l'ibrutinib. Une stratégie de prélèvement optimale sur la base de 3 concentrations a été caractérisée afin d'estimer précisément l'AUC, et l'intérêt de l'analyse conjointe des concentrations de métabolite a été étudiée. Le troisième exemple concerne le STP du sunitinib et du pazopanib. L'impact du choix du modèle de PK de population (parmi ceux disponibles dans la littérature) et deux méthodes alternatives pour améliorer la qualité des prédictions ("model averaging" et "flattened priors") ont été explorés. En conclusion, ces travaux ont permis de transposer en clinique des modèles mathématiques afin de prédire une dose individuelle d'anticancéreux chez les patients traités au sein de notre hôpital.

Résumé / Abstract : Dose individualization is essential in oncology in order to manage the inter-individual variability of the pharmacokinetics (PK) of anticancer drugs. Therapeutic drug monitoring (TDM) consists in measuring one or several plasma drug concentrations in order to estimate exposure and adapt dosing consequently. These concentrations can be interpreted jointly with a population PK model in order to estimate individual PK parameters and predict an outcome of exposure such as residual concentration for oral therapies, or the area-under the curve (AUC) for cytotoxic drugs. In the present work, the R package mapbayr was developed to enable the maximum a posteriori (MAP) Bayesian estimation of PK parameters, and was validated towards the gold standard software, NONMEM. Then, the use of population approach with TDM was studied with three clinical applications. The first example is about the TDM of busulfan. A population PK model in pediatrics was developed. The best strategy to calculate the dose a priori was set based on a covariate model, and an optimal sampling strategy (associated with MAP-Bayesian analysis) was found with a simulation-estimation study. The second example is about the TDM of ibrutinib. A limited sampling strategy based on three concentrations was identified in order to estimate the AUC precisely, and the interest of a joint analysis with metabolite concentration data was explored. The third example is about the TDM of pazopanib and sunitinib. The impact of the choice of the population PK model (among those available in the literature) and of two alternative methods to improve the quality of prediction ("model-averaging" and "flattened priors") were explored. In conclusion, these works transposed mathematical models to the clinical settings, in order to predict an individual dose of anticancer drug to patients treated in our hospital.