Anti-anorexic effect of Acyl-CoA Binding Protein/Diazepam-Binding Inhibitor / Hui Chen ; sous la direction de Guido Kroemer et de Isabelle Martins

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Chimiothérapie

métabolisme -- Dissertation universitaire

Anorexie -- Dissertation universitaire

Perte de poids -- Dissertation universitaire

Kroemer, Guido (Directeur de thèse / thesis advisor)

Martins, Isabelle (1981-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Noirez, Philippe (19..-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Ameziane el-Hassani, Rabii (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Shen, Shensi (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Moriceau, Stéphanie (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Saclay (2020-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : L'anorexie est un trouble caractérisé par une perte ou une forte diminution de l'appétit entrainant une diminution de l'apport alimentaire et donc une perte de poids. Très peu de patients anorexiques obtiennent un rétablissement complet en réponse aux thérapies symptomatiques actuelles. Il n'existe actuellement aucun médicament approuvé par la FDA pour le traitement de l'anorexie. De récentes études ont montré que la protéine de liaison à l'acyl coenzyme A (ACBP) également appelée inhibiteur de liaison au diazépam (DBI) est un stimulateur de l'appétit qui est sécrété de façon dépendante de l'autophagie. Mon projet de thèse a consisté à étudier le rôle de la protéine ACBP/DBI dans l'anorexie induite par le stress ou par les chimiothérapies. Nous avons montré que de faibles concentrations plasmatiques d'ACBP/DBI étaient associées à une anorexie mentale de mauvais pronostic chez des cohortes de patients anorexiques. De même, chez la souris, l'anorexie induite par un stress de contention chronique (CRS) était accompagnée d'une réduction du taux circulants d'ACBP/DBI. Dans ce projet, avons conçu un système chimico-génétique permettant la sécrétion d'ACBP/DBI par une voie activable par la biotine et indépendante de l'autophagie. Chez les souris transgéniques exprimant ce système dans les hépatocytes, l'augmentation des concentrations plasmatiques d'ACBP/DBI induite par la biotine ont diminuées les effets de l'anorexie induite par le CRS ou le cisplatine (agent chimiothérapeutique). La réduction de l'apport alimentaire induite par le CRS ou le cisplatine a été inversée par la restauration de l'ACBP/DBI plasmatique. Des injections intraveineuses quotidiennes de protéine recombinante ACBP/DBI, ainsi que l'implantation sous-cutanée de pompes osmotiques libérant la protéine ACBP/DBI, ont imité les effets anti-anorexique du système chimico-génétique. En conclusion, nos résultats ont suggéré que l'administration de la protéine ACBP/DBI pouvait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de l'anorexie induite par le stress ou par les traitements anti-cancéreux.

Résumé / Abstract : Anorexia is a disorder characterized by a loss or an acute decrease in appetite leading to a decrease in food intake and therefore weight loss. Very few anorexic patients achieve full recovery in response to current symptomatic therapies. There are currently no FDA-approved drugs for the treatment of anorexia. Recent studies have shown that the extracellular acyl coenzyme A binding protein (ACBP) also called diazepam binding inhibitor (DBI) is an appetite stimulator that is secreted in an autophagy-dependent manner. My thesis project consisted in studying the role of the ACBP/DBI protein in anorexia. We have shown that low ACBP/DBI plasma concentrations are associated with poor prognosis in anorexia nervosa cohorts. Similarly, in mice, anorexia induced by chronic restraint stress (CRS) was accompanied by a reduction in circulating levels of ACBP/DBI. In this project, we designed a chemical-genetic system allowing the secretion of ACBP/DBI by an activable pathway by the biotin (release autophagy independent). In transgenic mice expressing this chemical-genetic system in hepatocytes, the increase in plasma concentrations of ACBP/DBI induced by biotin diminished the effects of anorexia induced by CRS or cisplatin (chemotherapeutic agent). The reduction in food intake induced by CRS or cisplatin was reversed by the restoration of plasma ACBP/DBI. Daily intravenous injections of recombinant ACBP/DBI protein, as well as subcutaneous implantation of osmotic pumps releasing ACBP/DBI protein, mimicked the anti-anorexic effects of the chemical-genetic system. In conclusion, our results suggested that the administration of the ACBP/DBI protein could constitute a new therapeutic strategy for the treatment of anorexia induced by stress or anti-cancer treatments.