Date : 2020
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Accès en ligne / online access
Accès en ligne / online access
Résumé / Abstract : Les invertébrés rassemblent une grande variété de parasites ayant un fort impact en santé humaine et animale dont la lutte passe par l’utilisation d’antiparasitaires tel que les lactones macrocycliques (MLs) et les isoxazolines. Cependant, l’émergence de parasite résistants à travers le monde rend la compréhension du mode d’action des antiparasitaires ainsi que l’identification de leurs cibles pharmacologiques nécessaire pour adapter les stratégies de lutte. Dans ce contexte, en utilisant une approche gène candidat, nous nous avons identifié les sous unités codant les GluCls (avr-14, avr-15, glc-1, glc-2, glc-3, glc-4 et glc-5) des nématodes Caenorhabditis elegans, Brugia malayi et Parascaris univalens, ainsi que le GluCl et le récepteur au GABA (rdl) de l’insecte Pediculus humanus. L’expression de ces sous unités dans le systèmes d’expression hétérologues œufs de xénope a permis d’identifier de nouveaux sous type de GluCls et de caractériser le mode d’action des MLs chez les trois espèces de nématodes. Chez C. elegans, AVR-14b, GLC-2 et GLC-3 forment des récepteurs homomériques fonctionnelles mais pas chez les nématodes parasites. Chez les trois espèces, AVR-14b et GLC-2 s’associent pour former des récepteurs sensibles aux MLs tandis que GLC-2 et GLC-3 ne s’associent que chez C. elegans et P. univalens. GLC-2/GLC-3 de P. univalens présente des propriétés pharmacologiques originales avec une insensibilité aux MLs. Chez le pou humain, des tests de toxicité ont mis en évidence l’effet pédiculicide des MLs et des izoxalines et l’expression des sous unités de canaux ioniques en œufs de xénope a permis de déterminer leur mode d’action préférentiel sur les GluCl et les récepteurs au GABA. La caractérisation de ces récepteurs est une première étape pour le développement de nouveaux antiparasitaires et pour le développement de nouvelles stratégies de lutte.
Résumé / Abstract : Invertebrates include a wide variety of parasites of human and animal interest. The control of parasite relies on antiparasitic treatment such as macrocyclic lactones (MLs) and isoxazolines. However, emergence of resistant parasites around the world makes the investigation of the antiparasitic mode of action as well as their pharmacological target identification necessary to adapt the actual control strategies. In this context, using a candidate gene approach, we identified the subunits encoding GluCls (avr-14, avr-15, glc-1, glc-2, glc-3, glc-4 and glc-5) in the nematodes Caenorhabditis elegans, Brugia malayi and Parascaris univalens, as well as GluCl and GABA receptors (rdl) of the insect Pediculus humanus. The expression of this subunit in the heterologous system xenopus oocytes allowed the identification of new GluCls subtypes and the characterization of the mode of action of MLs in these three nematodes species. For C. elegans, AVR-14b, GLC-2 and GLC-3 form functional homomeric receptor but not for parasitic nematodes. For the three species, AVR-14b and GLC-2 combine to form receptors sensitive to MLs whereas GLC-2 and GLC-3 only combine for C. elegans and P. univalens. GLC-2/GLC-3 of P. univalens shows originals pharmacological properties with insensitivity to MLs. For the human lice, toxicity tests demonstrated the pediculicidal effect of MLs and izoxazolines and the expression of ion channel subunits in Xenopus oocytes elucidate their preferential mode of action on GluCl and GABA receptors. The characterisation of these receptors is a first step for the development of new antiparasitic drugs and the development of new control strategies.