Screening de molécules antivirales actives sur le virus BK et compréhension du mécanisme d'action / Tony Fiore ; sous la direction de François Helle et de Catherine François

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Virus BK

Interférons gamma

Antiviraux

Entrée virale

Helle, François (1980-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

François, Catherine (1971-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Galmiche, Antoine (Président du jury de soutenance / praeses)

Mcilroy, Dorian (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Carnoy, Christophe (1965-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Gaudy-Graffin, Catherine (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Université de Picardie Jules Verne (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Agents infectieux, résistance et chimiothérapie (Amiens) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Le polyomavirus BK (BKPyV) est un polyomavirus humains infectant plus de 90 % de la population et généralement de manière asymptomatique pendant l'enfance. Bien que le BKPyV induise une réponse cellulaires T CD4 et CD8 spécifiques au virus et des anticorps neutralisants le virus persiste de manière latente dans les reins. Cependant, l'excrétion asymptomatique du virus dans l'urine chez les personnes immunocompétentes en bonne santé montre que le virus échappe régulièrement au contrôle immunitaire. Chez les patients immunodéprimés, la réplication du BKPyV augmente, évoluant vers une cystite hémorragique et une néphropathie chez 5-25 % et 1-15 % des receveurs d'une greffe de moelle osseuse allogénique et d'une greffe de rein, respectivement, et même vers un cancer urothélial. En l'absence d'agents antiviraux et de vaccins spécifiques, la réduction del'immunosuppression est le pilier actuel de la thérapie afin de reprendre le contrôle de la réplication du BKPyV. Cependant, cette manoeuvre augmente le risque de lésions immunologiques telles que le rejet d'allogreffe ou la maladie du greffon contre l'hôte. Il est donc important de décrire plus précisément la réponse immunitaire et notamment le rôle des cytokines dans le contrôle de l'infection. Dans cette étude, nous avons observé que le traitement par l'IFN-g inhibait l'expression de la protéine virale VP1de manière dose-dépendante et diminuait l'expression des transcriptions virales précoces et tardives. L'inhibition par l'IFN-g a été confirmée dans des types de cellules humaines, Caki-1 et des cellules épithéliales des tubules rénaux proximaux. Parmi les gènes stimulés par l'IFN (ISGs) et fortement induits par l'IFN-g, nous avons démontré le rôle antiviral de l'indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO). Cette dernière est une protéine intéressante car elle limite la réplication virale et régule le système immunitaire de l'hôte. L'activité antivirale induite par l'IFN-g peut être inversée par l'ajout d'un inhibiteur de l'IDO, ce qui indique un rôle spécifique de l'IDO dans l'activité anti-BKPyV. La compréhension du mécanisme d'action de ces protéines antivirales induites par l'IFN-g pourrait aider à développer une stratégie thérapeutique

Résumé / Abstract : The BK polyomavirus (BKPyV) is a human polyomavirus infecting more than 90% of the population and generally infecting asymptomatically during childhood. Although BKPyV induces a virus specific CD4 and CD8 T cell response and neutralizing antibodies the virus persists latently in the kidneys. However, asymptomatic excretion of the virus in the urine in immunocompetent healthy individuals shows that the virus regularly escapes immune control. In immunocompromised patients, BKPyV replication increases, progressing to haemorrhagic cystitis and nephropathy in 5-25% and 1-15% of allogeneic bone marrow transplant and kidney transplant recipients, respectively, and even to urothelial cancer. In the absence of antiviral agents and specific vaccines, reduced immunosuppression is the current mainstay of therapy to regain control of BKPyV replication. However, this increases the risk of immunological damage such as allograft rejection or graft-versus-host disease. It is therefore important to describe the immune response more precisely, including the role of cytokines in infection control. In this study, we observed that treatment with IFN-g inhibited the expression of VP1 viral protein in a dosedependent manner and decreased the expression of early and late viral transcripts. IFN-g inhibition was confirmed in human cell types, Caki-1 and renal proximal tubule epithelial cells. Among the IFNstimulated genes (ISGs) strongly induced by IFN-g, we have demonstrated the antiviral role of indolamine 2,3-dioxygenase (IDO). The latter is a protein of interest because it limits viral replication and regulates the host immune system. The antiviral activity induced by IFN-g can be reversed by the addition of an inhibitor of IDO, indicating a specific role of IDO in anti-BKPyV activity. Understanding the mechanism of action of these IFN-g induced antiviral proteins could help develop a therapeutic strategy