Pharmacocinétique du pazopanib chez le sujet âgé fragile / Félicien Le Louedec ; directeur de thèse, Pr Etienne Chatelut

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Pazopanib -- Pharmacocinétique

Fragilité (médecine)

Médicaments gériatriques

Chatelut, Etienne (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université Toulouse 3 Paul Sabatier (1969-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université Paul Sabatier (Toulouse). Faculté des sciences pharmaceutiques (....-2017) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Relation : Pharmacocinétique du pazopanib chez le sujet âgé fragile / Félicien Le Louedec ; directeur de thèse, Pr Etienne Chatelut / , 2019

Résumé / Abstract : L'étude Votrage a pour objectif de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) du pazopanib chez le patient âgé fragile, et comprend une exploration pharmacocinétique (PK). Les données PK ont été groupées avec des données issues de deux études précédentes, et analysées en PK de population. Un modèle PK bi-compartimental complexe, qui prend notamment en compte une biodisponibilité relative (rF) diminuant en fonction du temps, a été comparé et préféré à un modèle mono-compartimental simple. L'âge a été intégré comme covariable de la clairance (CL), cette dernière diminuant chez les sujets plus âgés, sans toutefois influencer la clairance orale (CL/rF) et les expositions au pazopanib. La DMT a été de 600 mg/j, une toxicité limitant la dose ayant été observée au palier 800 mg/j chez 3 patients avec de faibles valeurs de clairances orales. Notre étude confirme la grande variabilité inter-individuelle de la PK du pazopanib. Elle renforce l'intérêt de la détection des interactions médicamenteuses, notamment avec les médicaments anti-acides, et de la pratique du suivi thérapeutique pharmacologique pour maitriser l'exposition au pazopanib.

Résumé / Abstract : The VOTRAGE trial aims to determine a new maximum tolerated dose (MTD) of pazopanib in a population of frail elderly patients, and includes a pharmacokinetic (PK) assessment. PK data was pooled with data from former studies and analyzed using a population PK approach. A complex bi-compartmental PK model, which includes a time-decreasing relative bioavailability (rF), was compared and selected against a simple mono-compartmental model. Age was included as a covariate of clearance (CL), as the latter decreased in older patients, but did not impact the oral clearance (CL/rF) and the exposure to pazopanib. The MTD has been of 600 mg daily as dose-limiting toxicities were experienced at dose level 3 (800 mg daily) by 3 patients with a low oral clearance. Our study confirms the high interindividual variability of the PK of pazopanib. It reinforces the interest for the detection of drug-drug interactions, especially with antacids, and the opportunity to perform therapeutic drug monitoring in order to manage the exposure to pazopanib.