Role of the ciliopathy gene Ftm/Rpgrip1l and primary cilia in forebrain patterning and morphogenesis / Abraham Andreu Cervera ; sous la direction de Sylvie Schneider-Maunoury

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Morphogenèse

Cils (cytologie)

Protéine Sonic hedgehog

Prosencéphale

Diencéphale

Classification Dewey : 571.6

Classification Dewey : 571.833

Schneider-Maunoury, Sylvie (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Caillé, Isabelle (19..-.... ; neurobiologiste) (Président du jury de soutenance / praeses)

Blaess, Sandra (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Durand, Bénédicte (1965-.... ; biologiste) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Francis, Fiona (Membre du jury / opponent)

Camus, Anne (Membre du jury / opponent)

Sorbonne université (Paris ; 2018-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Complexité du vivant (Paris) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Laboratoire de biologie du développement (Paris) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les cils primaires sont essentiels au développement du système nerveux central. Chez la souris, ils jouent un rôle essentiel dans l’organisation de la moelle épinière et du télencéphale via la régulation de la signalisation Hedgehog/Gli. Cependant, malgré la perturbation fréquente de cette voie de signalisation dans les malformations du cerveau antérieur chez l'homme, le rôle des cils primaires dans la morphogenèse du cerveau antérieur a été peu étudié en dehors du télencéphale. Pendant mon doctorat, j’ai étudié le développement du diencéphale, de l’hypothalamus et des yeux chez des souris mutantes pour le gène de ciliopathie Ftm/Rgprip1l. En fin de gestation, les fœtus Ftm-/- présentent une anophtalmie, une réduction de l'hypothalamus ventral et une désorganisation du diencéphale. Chez les embryons Ftm-/-, l'expression de Sonic hedgehog (Shh) est perdue dans le cerveau antérieur ventral, mais maintenue dans la zona limitans intrathalamica (ZLI), l'organisateur diencéphalique. Dans le diencéphale, l'activité de Gli est atténuée dans les régions adjacentes à la ZLI, mais montre un niveau de base plus élevé dans les autres régions. Nos données révèlent un rôle complexe des cils dans le développement du diencéphale, de l'hypothalamus et des yeux via le contrôle régional du ratio entre les formes activatrices et répressives des facteurs de transcription Gli. Ils sont en faveur d’un examen plus approfondi des anomalies du cerveau antérieur dans les ciliopathies sévères et de la recherche de gènes de ciliopathie comme modificateurs dans d'autres maladies humaines présentant des anomalies du cerveau antérieur.

Résumé / Abstract : Primary cilia are essential for central nervous system development. In the mouse, they play a critical role in patterning the spinal cord and telencephalon via the regulation of Hedgehog/Gli signaling. However, despite the frequent disruption of this signaling pathway in human forebrain malformations, the role of primary cilia in forebrain morphogenesis has been little investigated outside the telencephalon. Here we studied development of the diencephalon, hypothalamus and eyes in mutant mice in which the Ftm/Rgprip1l ciliopathy gene is disrupted. At the end of gestation, Ftm-/- fetuses displayed anophthalmia, a reduction of the ventral hypothalamus and a disorganization of diencephalic nuclei and axonal tracts. In Ftm-/- embryos, we found that the ventral forebrain structures and the rostral thalamus were missing. Optic vesicles formed but lacked the optic cups. We analyzed the molecular causes of these defects. In Ftm-/- embryos, Sonic hedgehog (Shh) expression was lost in the ventral forebrain but maintained in the zona limitans intrathalamica (ZLI), the mid-diencephalic organizer. In the diencephalon, Gli activity was dampened in regions adjacent to the Shh-expressing ZLI but displayed a higher Hh-independent ground level in the other regions. Our data uncover a complex role of cilia in development of the diencephalon, hypothalamus and eyes via the region-specific control of the ratio of activator and repressor forms of the Gli transcription factors. They call for a closer examination of forebrain defects in severe ciliopathies and for a search for ciliopathy genes as modifiers in other human conditions with forebrain defects.