La sénescence radio-induite des cellules endothéliales : voies moléculaires et implication dans la récidive du glioblastome multiforme après radiothérapie / Charlotte Degorre ; sous la direction de François Paris et de Claire Pecqueur-Hellman

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Cancer -- Radiothérapie

Glioblastome

Cellules endothéliales

Radiorésistance

Classification Dewey : 616.994

Paris, François (19..- ; biologiste) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Pecqueur-Hellman, Claire (Directeur de thèse / thesis advisor)

Gavard, Julie (Président du jury de soutenance / praeses)

Moyal, Élizabeth (Membre du jury / opponent)

Feron, Olivier (1966-.... ; pharmacologue) (Membre du jury / opponent)

Pennaneach, Vincent (Membre du jury / opponent)

Université de Nantes (1962-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Biologie-Santé (Rennes) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université Bretagne Loire (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : Les dysfonctions endothéliales jouent un rôle important dans la réponse de la tumeur à la radiothérapie. Le glioblastome (GBM), tumeur du système nerveux central, récidive dans 90% des cas dans le champ d’irradiation initial où ont été observées de nombreuses cellules endothéliales en senescence. Lors de ma thèse, j’ai appréhendé les voies moléculaires engageant la sénescence radioinduite des cellules endothéliales et étudié leur implication dans la réponse des cellules de GBM à la radiothérapie. L’irradiation des cellules endothéliales microvasculaires quiescentes, induit la sénescence selon 2 voies moléculaires indépendantes impliquant soit l’antioncogène p53 soit le dysfonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale provoquant la génération d’anion superoxyde. L’inhibition pharmacologique de l’une ou l’autre de ces voies permet de prévenir cette sénescence. Le sécrétome des cellules endothéliales sénescentes (SASP) augmente l’instabilité génomique après irradiation, caractérisée par l’augmentation du nombre de micronoyaux et de division anormale, et la radiorésistance des cellules de GBM. De plus, dans un modèle murin orthotopique, les cellules de GBM irradiées en présence du SASP sont beaucoup plus agressives. La caractérisation du SASP combinée à des études fonctionnelles nous a permis d’identifier le rôle de l’axe CXCL8/CXCL5/CXCR2 dans ces phénotypes. Ces résultats soulignent l’impact de la radiothérapie sur les tissus sains péritumoraux et ses conséquences à long terme sur la résistance tumorale. Le ciblage des potentielles cibles identifiées permettrait d’améliorer le pronostic des GBM.

Résumé / Abstract : Radiotherapy is one of the main standard cancer treatment. Adjacent tissues, in particular endothelial cells, are never completely spared, especially in the case of highly invasive tumors such as glioblastoma (GBM). This aggressive tumor always relapses in the initial radiation field and the presence of senescent endothelial cells have been shown at this site. The objectives of my thesis were to better characterize the molecular pathways involved in radiationinduced senescence of endothelial cells and to investigate how it might impact GBM responses to radiotherapy. First, using a new model of radiation-induced senescence from primary and quiescent microvascular endothelial cells, we identified two distinct molecular pathways involved in long-term senescence: the canonic pathway p53 and an undescribed mitochondrial pathway involving respiratory chain dysfunction and chronic superoxide anion production. Pharmacological inhibition of either one of these pathways prevents endothelial cell senescence. Then, using biochemical and phenotypic analyses, we unrevealed a crucial role of their secretome in radiation response of GBM cells. Indeed, secreted CXCL8 and CXCL5 by senescent endothelial cells increase both genomic instabilities, displayed by polynucleidy, abnormal division and micronuclei formation, and radio-resistance of tumor cells, leading ultimately to more aggressive tumors in a murine orthotopic GBM model. These results highlight the impact of irradiation on healthy tissues and its potential impact on tumor reccurence. Targeting the molecular actors identified during my thesis, could reduce GBM relapse and increase patient survival.