Le facteur de réparation XPC est un cofacteur de l'ARN polymérase II régulant les modifications post-traductionnelles des histones lors de la transcription / Maryssa Semer ; sous la direction de Frédéric Coin

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Maladies héréditaires

Facteurs de transcription

ADN -- Réparation

Histones

Modification traductionnelle des protéines -- Dissertation universitaire

Classification Dewey : 572.8

Coin, Frédéric (Directeur de thèse / thesis advisor)

Soutourina, Julie (Président du jury de soutenance / praeses)

Jacob, Yves (1951-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Devys, Didier (Membre du jury / opponent)

Université de Strasbourg (2009-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La voie de réparation NER implique une cascade de complexes protéiques dont le senseur des dommages de l’ADN (XPC/HR23B). Des mutations dans les gènes de la NER (TTD-A, XPA-G, XPV, CSA et CSB), sont associées à des maladies génétiques humaines dont le Xeroderma Pigmentosum (XP), la Trichothiodystrophie (TTD) et le syndrome de Cockayne (CS). L’ensemble des symptômes des patients ne peut être expliqué seulement par un défaut de la réparation de l’ADN. Or depuis quelques années, il a été prouvé que les facteurs de la NER sont aussi impliqués lors de la transcription. Dans le cadre de ma thèse, je me suis particulièrement intéressé à la protéines XPC en déterminant son rôle transcriptionnel à l’échelle génomique afin de mieux comprendre les conséquences de sa dérégulation dans un contexte pathologique. En ce sens, mon second objectif a été de caractériser au niveau moléculaire l’étiologie de nouveaux patients XP en analysant de manière combinée les évènements moléculaires de la NER et la transcription associés à XPC. Nos différentes approches expérimentales ont permis d’identifier au niveau génomique un ensemble de gènes sont les promoteurs sont régulés aussi bien positivement que négativement par XPC dans un contexte RAR dépendant. De plus, nous montrons que XPC interagit avec KAT2A contenu dans le complexe ATAC, ainsi que qu’avec le facteur de transcription E2F1, le facteur de remodelage de la chromatine BRD2 et le variant d’histone H2A.Z. Via KAT2A, ce complexe va acétyler non seulement H2A.Z mais également H3K9 au niveau des promoteurs ciblés par E2F1.

Résumé / Abstract : NER involves a cascade of protein complexes including the DNA damage sensor (XPC/HR23B). Mutations in NER genes (TTD-A, XPA-G, XPV, CSA and CSB) are associated with human genetic diseases including Xeroderma pigmentosum (XP), Trichothiodystrophy (TTD) and Cockayne Syndrome (CS). All the symptoms can only be explained by a defect of the DNA repair. However all the symptoms can only be explained by a defect of the DNA repair. However, it has been proven that NER factors are also involved in transcription. As the genomic scale to better understand the consequences of its deregulation in a pathological context. In this sense, my second goal has been to characterize at the molecular level the etiology of new XP patients by analyzing in a combined way the molecular events of the NER and the transcription associated with XPC. Our different experimental approaches have made it possible to identify at genomic level a set of gene whose promoters are regulated both positively and negatively by XPC in a dependent RAR context. In addition, we show that XPC interacts with KAT2A contained in the ATAC complex, as well as with the transcription factor E2F1, the chromatin remodeling factor BRD2, and the histone variant H2A.Z. Via KAT2A, this complex will acetylate not only H2A.Z but also H3K9 at promoters targeted by E2F1.