Relevance physiopathologique des productions cytokiniques dans la Leucémie Lymphoïde Chronique / Maissa Mhibik ; sous la direction de Nadine Varin-Blank et de Denis Lesage

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Leucémie lymphoïde chronique

Lymphocytes B

Cytokines

Varin-Blank, Nadine (1961-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Lesage, Denis (1974-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Lallemand Breitenbach, Valérie (Président du jury de soutenance / praeses)

Leroy, Karen (1960-.... ; Membre du jury d'une thèse de doctorat en hématologie) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Gouilleux, Fabrice (1962-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Roussel, Mikaël (1971-....) (Membre du jury / opponent)

Université Sorbonne Paris Cité (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université de Paris-Nord. UFR de santé, médecine et biologie humaine (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les lymphocytes B régulent la réponse immunitaire par la sécrétion de facteurs proinflammatoires ou immunosuppresseurs. Dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC),une sous-population de lymphocytes B CD5⁺ présente des propriétés immunosuppressives qui l’apparente aux lymphocytes B régulateurs notamment par la production d’IL-10. La survie des cellules leucémiques est, elle, associée à la réponse antigénique et à la production de cytokines dont l’IL-6. L’objectif de ce travail a été de caractériser dans la pathologie les populations produisant les cytokines pro-survie ou immunorégulatrices et d’analyser la relevance fonctionnelle de leur sécrétion. Nous avons identifié des sous-populations de cellules B leucémiques exprimant trois facteurs immunorégulateurs l’IL-10, le TGFβ1 et pour la première fois le facteur de transcription FOXP3, La proportion augmentée de cellules exprimant l’IL10 est associée à une diminution des cellules exprimant l’IL6. De manière importante, ce travail a identifié une boucle autocrine de stimulation de l’activité métabolique des cellules par l’IL10. La cytokine en se fixant à son récepteur permet l’activation des facteurs STAT3 et induit l’expression à la fois de protéines anti- apoptotiques de la famille Bcl2 mais surtout sa propre expression. Un blocage de cette boucle au niveau du récepteur à l’IL10 suspend l’avantage de survie des cellules tumorales. L’IL-6 ne déclenche pas ces mécanismes de maintien des cellules de LLC. Ce travail montre qu’en plus de son rôle sur les cellules du microenvironnement tumoral, l’IL-10 participe au maintien autocrine de la sous-population immunorégulatrice dans la LLC.

Résumé / Abstract : B cells produce pro-inflammatory or immunosuppressive factors to modulate the immuneresponse. In Chronic lymphocytic leukemia (CLL), a subset of the tumor lymphocytes produces IL10 and share immunoregulatory functions with regulatory B cells. CLL cell ssurvival is driven by antigenic response and pro-survival cytokines such as IL6. This project aimed at deciphering the cytokines profile of CLL subsets and analyzing their functional relevance. We identified immunoregulatory subsets producing IL-10, TGFβ1 and for the firsttime FOXP3. In patients, the increased proportion of cells expressing IL10 was correlated with decrease in IL6⁺ cells. Importantly we described an autocrine survival loop driven by IL10 in these cells. IL10 triggering led to STAT3 activation, induction of active pro-survival factors altogether with IL10 self-induction. Interrupting this loop with a blocking ab against IL10R prevented survival of the cells. IL6 did not manage such mechanisms. In conclusion,this work demonstrates that IL10 is an important mediator in CLL; the cytokine alters immune recognition of the tumor cells and sustains leukemic cells survival via the autocrine loop.