Etude de la réponse des lymphocytes T spécifiques de l'hormone humaine H2-relaxine et de modifications non-naturelles : perspectives pour la réduction de l'immunogénicité des protéines et peptides thérapeutiques / Aurélien Azam ; sous la direction de Bernard Maillère

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Réponse immunitaire

Antigènes de classe II

Protéines recombinées

Cellules T auxiliaires

Maillère, Bernard (Directeur de thèse / thesis advisor)

Pallardy, Marc (Président du jury de soutenance / praeses)

Lacroix-Desmazes, Sébastien (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Fournel, Sylvie (1967-.... ; docteur en médecine) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Tanchot, Corinne (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Prades, Catherine (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Saclay (2015-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Service d’ingénierie moléculaire des protéines (Gif-Sur-Yvette, Essonne) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : Ce projet a accompagné le développement pré-clinique de l'hormone humaine Relaxine-2 (Rln2) ayant induit des anticorps durant des essais cliniques, il est axée autour de 2 problématiques : (1) comprendre son immunogénicité, (2) étudier l’impact de modifications chimiques sur l’immunogénicité afin d'augmenter sa stabilité.Compte tenu du rôle des lymphocytes T CD4 dans les réponses immunitaires, la fréquence de cellules T spécifiques de la Rln2 dans un large panel de donneurs sains a été estimée et a permis d’expliquer le développement d’anticorps anti-Rln2. La cartographie des épitopes T a ensuite identifié les zones portant son immunogénicité. Puis, 6 modifications chimiques (acide aminé D, acide aminé isobutyrique, peptoïde, N-méthylation, C-méthylation et réduction de la liaison peptidique) utilisées pour augmenter la demi-vie ont été introduites à la plupart des positions d’un peptide hautement immunogène. La reconnaissance par des cellules T, la liaison aux molécules de présentation et la capacité à induire des lymphocytes T CD4 ont été étudiées pour les peptides analogues modifiés. La plupart des modifications se sont révélées être très efficaces pour minimiser les propriétés immunogéniques.Ce projet de thèse se situe donc à la croisée des chemins entre l’acquisition de connaissances nouvelles en immunologie et leur application dans des processus de conception et de gestion des risques de peptides thérapeutiques.

Résumé / Abstract : This project has accompanied the pre-clinical development of the human hormone Relaxin-2 (Rln2) that induced antibodies during clinical trials, it focuses on two issues: (1) to understand its immunogenicity, (2) to study the impact of unnatural modifications on immunogenicity to increase its stability.Given the role of CD4 T-cells in immune responses, the frequency of Rln2-specific T-cells in a large panel of healthy donors was estimated, and explained the development of anti-Rln2 antibodies. The T epitope mapping then identified the areas responsible for its immunogenicity. Then, 6 unnatural modifications (D amino acid, amino isobutyric acid, peptoid, N-methylation, C-methylation & reduced peptide bond) used to increase the half-life were introduced at most positions of a highly immunogenic peptide. T-cell recognition, binding to HLA molecules and the ability to induce CD4 T-cells were studied for modified analog peptides. Most of the modifications were very effective in minimizing immunogenic properties.This thesis project is at the crossroads between the acquisition of new knowledge in immunology and its application in the process of design & risk management of therapeutic peptides.