Réversion tumorale pour le traitement du cancer : conception et synthèse de nouveaux inhibiteurs de la TCTP (« Translationally Controlled Tumor Protein »). / Amélie Chabrier ; sous la direction de Samir Messaoudi

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Cancer

Inhibiteurs

Composés organiques -- Synthèse

Messaoudi, Samir (1976-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Zhang, Yongmin (Président du jury de soutenance / praeses)

Ardisson, Janik (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Routier, Sylvain (1969-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Alami, Mouâd (1959-....) (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Saclay (2015-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : La réversion tumorale est un événement naturel qui conduit les cellules cancéreuses à retrouver spontanément un phénotype tumoral significativement atténué. Ce processus de reprogrammation cellulaire survient très rarement (au rythme d’une cellule par million), et suggère que des composés (petites molécules chimiques) seraient susceptibles de stimuler la réversion tumorale dans le but de constituer une nouvelle classe de médicaments novateurs pour soigner des patients atteints du cancer. Pour ce faire, la protéine TCTP (« Translationally Controlled Tumor Protein ») a été identifiée comme étant une cible moléculaire majeure dans la réversion tumorale. Par conséquent, identifier des composés capables de stimuler cette réversion, par inhibition de la protéine TCTP, constitue une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement des cancers.Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à concevoir et synthétiser de nouveaux inhibiteurs de la protéine TCTP, des analogues de la sertraline, un médicament actuellement sur le marché en tant qu’antidépresseur, mais ayant montré une efficacité significative dans le phénomène de réversion tumorale. Dans un second temps, ces analogues seront testés lors de contrôles variés (affinité, cytotoxicité, processus ADMET, etc.) afin de déterminer un "pré-lead" qui sera finalement évalué in vivo. De plus, ces travaux de recherches sont aussi axés sur les optimisations des méthodes initialement utilisées, ainsi que le développement de nouvelles voies de synthèse innovantes pour la formation des inhibiteurs de la protéine TCTP.

Résumé / Abstract : Tumor reversion is a natural process that was discovered for the first time in the early 1960s. It is a biological phenomenon by which highly tumorigenic cells lose at great extent or entirely their malignant phenotype. This is a rare molecular program (one cell for a million cancer cells) which suggests that organic compounds could stimulate this process and form a new class of medicinal products susceptible to treat cancer patients. For those purposes, the translationally controlled tumor protein (TCTP) has been identified as a major therapeutic target of tumor reversion. Consequently, identification of products that are capable of stimulating this phenomenon, by TCTP inhibition, will constitute a promising new strategy for the treatment of the disease.In this context, the goal of this thesis is to design and synthesis new TCTP inhibitors, analogues of sertraline. This latter is a widely used antidepressive drug but it also shows significant efficacy throughout the tumor reversion program. In the second part, those analogues will undergo diverse biological essays (affinity, cytotoxicity, ADMET process…) in the aim of identifying a potential lead compound which will be evaluate under in vivo conditions. Moreover, this research is also focus on the optimizations of the first synthetic route and the development of innovative methods to access to those new TCTP inhibitors.