Développement d'une stratégie vaccinale par voie muqueuse ciblant les protéines de surface de Clostridium difficile / Jean-François Bruxelle ; sous la direction de Anne Collignon et de Séverine Gacoin-Péchiné

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Infections à Clostridium difficile

Vaccins

Antigènes de surface

Collignon, Anne (enseignante en pharmacie) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Gacoin-Péchiné, Séverine (1973-...) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Barbut, Frédéric (19..-.... ; biologiste) (Président du jury de soutenance / praeses)

Betbeder, Didier (1958-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Waligora-Dupriet, Anne-Judith (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Université Paris-Saclay (2015-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Ecosystème Microbien Digestif et Santé (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : Clostridium difficile est une bactérie anaérobie stricte responsable de diarrhées consécutives à une antibiothérapie et de colites pseudomembraneuses. La destruction du microbiote intestinal de barrière favorise l’implantation de C. difficile, qui se multiplie, adhère aux cellules épithéliales et produit les toxines TcdA et TcdB. Les infections à C. difficile sont devenues un problème majeur de santé publique. En particulier les nombreuses rechutes posent un problème thérapeutique. L’immunisation active est une des approches permettant de prévenir les rechutes et réduire l’incidence des infections. Plusieurs essais de vaccination ciblant les toxines sont en cours de développement mais sont sans action sur la première étape de l'infection à C. difficile, la colonisation intestinale. Notre objectif a été de développer une stratégie vaccinale par voie muqueuse pour lutter contre la colonisation intestinale. Des protéines de surface de C. difficile ainsi que la toxine TcdB ayant un rôle dans la pathogénicité ont été sélectionnées et utilisées comme cibles vaccinales. Certains candidats vaccinaux ont été encapsulés afin de pouvoir délivrer les antigènes au niveau de la muqueuse intestinale par voie orale. De plus, pour induire une réponse immunitaire localisée au niveau de la muqueuse intestinale, différents adjuvants ont été testés. Nous avons analysé après vaccination la réponse immunitaire induite au niveau local et systémique. Pour identifier de nouveaux candidats vaccin, le rôle de différentes protéines de surface dans la colonisation intestinale de C. difficile a été caractérisé. L'ensemble des essais in vivo a été mené dans deux modèles animaux de référence pour les infections à C. difficile : la souris et le hamster, pour suivre respectivement la colonisation intestinale par C. difficile et le taux de survie après infection.

Résumé / Abstract : Clostridium difficile is an anaerobic bacterium that is responsible for post-antibiotic diarrhea and pseudomembranous colitis. The disruption of the intestinal microbiota barrier effect promotes the establishment of C. difficile, which multiplies, adheres to epithelial cells, and produces the toxins TcdA and TcdB. C. difficile infections are considered as a major public threat. In particular, the multiple recurrences are difficult to treat. Active immunization is one of the new approaches to reduce recurrences and the incidence of these infections. Several vaccine targeting toxins are in development. However, these vaccines have no effect on the first step of C. difficile infection, the host colonization. The objective was to develop a mucosal vaccine strategy to act on intestinal colonization. Surface proteins of C. difficile and TcdB involved in the pathogenicity process were selected and used as vaccine targets. These antigens were produced and encapsulated to deliver them to the intestinal mucosa. Furthermore, to induce a gut mucosal immunity, different adjuvants were tested. After vaccination, we analyzed the local and systemic immune response by immunoassays. Finally, in order to characterize new vaccine candidates, the role of different surface proteins in C. difficile colonization was evaluated. These vaccine trials were conducted in two animal models of reference for C. difficile infections: the mouse and the hamster models, which permit to follow the colonization and the survival rate after infection, respectively.