Synthèses d'inhibiteurs sélectifs des endosulfatases humaines H-Sulf 1 et 2 / Maxime Mock-Joubert ; sous la direction de Christine Le Narvor et de David Bonnaffé

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Héparane sulfate

Glycosylation

Stéréosélectivité

Le Narvor, Christine (Directeur de thèse / thesis advisor)

Bonnaffé, David (Directeur de thèse / thesis advisor)

Vivès, Romain (Président du jury de soutenance / praeses)

Ferrières, Vincent (1968-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Lubin-Germain, Nadège (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Université Paris-Saclay (2015-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : Les endosulfatases (H-Sulf 1 et 2) catalysent l’hydrolyse des sulfates en position 6 des résidus glucosamine des chaines d’héparane sulfate. Elles modulent ainsi l’activité des héparanes sulfate vis à vis de nombreuses protéines. Plusieurs études ont montré que l’endosulfatase H-Sulf 2 est produite en quantité plus importante dans de nombreux cancers (poumons, sein, pancréas etc …). La réduction de l’activité de cette enzyme chez des souris malades permet la diminution de la tumeur ainsi que le prolongement de la durée de vie. Ce travail de thèse vise à synthétiser une série d’inhibiteurs spécifiques des endosulfatases humaines. Une étude préliminaire a été menée sur un monosaccharide portant une fonction sulfamate, cette fonction étant connue pour inhiber les sulfatases. Ce projet de thèse repose sur la synthèse d’oligosaccharide de type héparane sulfate de tailles différentes portant tous cette fonction inhibitrice. Pour ce faire il a fallu mettre au point une stratégie itérative incluant des réactions de glycosylations stéréosélectives. Puis l’ouverture régiosélective d’acétal de benzylidène ainsi que la sulfamoylation ont été examinées l’optimisation des fonctionnalisations et des déprotections sont encore en cours afin de compléter cette librairie de molécules inhibitrice des endosulfatases humaines.

Résumé / Abstract : Human endosulfatase (H-Sulf 1 and 2) catalyse heparan 6-O-sulfate hydrolysis. Thanks to this hydrolysis they change the heparan sulfate proteoglycan activity. Many studies have shown that H-Sulf 2 are surexpressed in many cancer (lung, breast, pancreas etc...) The decrease of the activity of this enzyme in the case of the mouse allows a decrease of the size of the tumor and an extension of the mouse life. The aim of this thesis is to synthetise a library of endosulfatase specific inhibitors. A preliminary study was made on a monosaccharide carrying a sulfamate. This fonctional group have shown that it is able to inhibate the sulfatases. This project thesis is to synthetise heparan sulfate oligsaccharides carrying this sulfamate moeity. We apply an iterative process to make this oligosaccharide, thanks to a high stereoselective glycosylation. Finaly a reductive opening of benzylidène acetals, a sulfamoylation have been examinated, functionalization and deprotection are still in progress for get the full library.