Pharmacogenomic and High-Throughput Data Analysis to Overcome Triple Negative Breast Cancers Drug Resistance / Benjamin Sadacca ; sous la direction de Fabien Reyal

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Sein -- Cancer

Chimiothérapie néoadjuvante

Bioinformatique

Transcriptome -- Dissertation universitaire

Lignée cellulaire tumorale -- Dissertation universitaire

Reyal, Fabien (1970-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Pierga, Jean-Yves (Président du jury de soutenance / praeses)

Reyniès, Aurélien de (1972-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Wessels, Lodewyk (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Neuvial, Pierre (1979-....) (Membre du jury / opponent)

Barillot, Emmanuel (1968-.... ; bioinformaticien) (Membre du jury / opponent)

Leary, Alexandra (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Saclay (2015-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Site de Recherche Intégrée sur le Cancer. Institut Curie (Paris) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Laboratoire de Mathématiques et Modélisation d'Évry (Evry, Essonne) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : Devant le grand nombre de tumeurs du sein triple négatif résistant aux traitements, il est essentiel de comprendre les mécanismes de résistance et de trouver de nouvelles molécules efficaces. En premier lieu, nous analysons deux ensembles de données pharmacogénomiques à grande échelle. Nous proposons une nouvelle classification basée sur des profils transcriptomiques de lignées cellulaires, selon un processus de sélection de gènes basé sur des réseaux biologiques. Notre classification moléculaire montre une plus grande homogénéité dans la réponse aux médicaments que lorsque l’on regroupe les lignées cellulaires en fonction de leur tissu d'origine. Elle permet également d’identifier des profils similaires de réponse aux traitements. Dans un second travail, nous étudions une cohorte de patients atteints d’un cancer du sein triple négatif ayant résisté à la chimiothérapie néoadjuvante. Nous effectuons des analyses moléculaires complètes basées sur du RNAseq et WES. Nous constatons une forte hétérogénéité moléculaire des tumeurs avant et après traitement. Bien que nous observons une évolution clonale sous traitement, aucun mécanisme récurrent de résistance n’a pu être identifié. Nos résultats suggèrent fortement que chaque tumeur a un profil moléculaire unique et qu'il est important d'étudier de grandes séries de tumeurs. Enfin, nous améliorons une méthode pour tester la surreprésentation de motifs connus de protéines de liaison à l'ARN, dans un ensemble donné de séquences régulées. Cet outil utilise une approche innovante pour contrôler la proportion de faux positifs qui n'est pas réalisé par l'algorithme existant. Nous montrons l'efficacité de notre approche en utilisant deux séries de données différentes.

Résumé / Abstract : Given the large number of treatment-resistant triple-negative breast cancers, it is essential to understand the mechanisms of resistance and to find new effective molecules. First, we analyze two large-scale pharmacogenomic datasets. We propose a novel classification based on transcriptomic profiles of cell lines, according to a biological network-driven gene selection process. Our molecular classification shows greater homogeneity in drug response than when cell lines are grouped according to their original tissue. It also helps identify similar patterns of treatment response. In a second analysis, we study a cohort of patients with triple-negative breast cancer who have resisted to neoadjuvant chemotherapy. We perform complete molecular analyzes based on RNAseq and WES. We observe a high molecular heterogeneity of tumors before and after treatment. Although we highlighted clonal evolution under treatment, no recurrent mechanism of resistance could be identified Our results strongly suggest that each tumor has a unique molecular profile and that that it is increasingly important to have large series of tumors. Finally, we are improving a method for testing the overrepresentation of known RNA binding protein motifs in a given set of regulated sequences. This tool uses an innovative approach to control the proportion of false positives that is not realized by the existing algorithm. We show the effectiveness of our approach using two different datasets.