Etude fonctionnelle et inhibition de la protéine Bdf1 chez Candida albicans / Morgane Champleboux ; sous la direction de Jérôme Govin et de Myriam Ferro

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Morphogenèse

Maladies infectieuses

Protéines BET

Classification Dewey : 570

Classification Dewey : 610

Govin, Jérôme (1979-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Ferro, Myriam (Directeur de thèse / thesis advisor)

Vourc'h, Claire (19..-.... ; biologiste) (Président du jury de soutenance / praeses)

Palladino, Francesca (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Papon, Nicolas (1977-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Sanglard, Dominique (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Communauté d'universités et d'établissements Université Grenoble Alpes (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Laboratoire Biologie à grande échelle (Grenoble) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Candida albicans représente la première cause d’infection fongique chez l’Homme. Chez les patients immunodéficients, ce pathogène est extrêmement virulent et le nombre de décès suite à une infection systémique par Candida atteint 200 000 chaque année dans le monde. Quatre classes de médicaments antifongiques existent mais les traitements ont un coût élevé et des problèmes récurrents de résistance. Il y a donc un besoin urgent de trouver de nouvelles options thérapeutiques.Notre projet explore une nouvelle cible potentielle de la famille des protéines BET (Bromo and extra-terminal) pour traiter les infections fongiques. Nous étudions la protéine BET de levure, bromodomain factor 1 (Bdf1), impliquée dans la régulation de la transcription. Afin de caractériser son rôle fonctionnel, j’ai combiné différentes approches en biochimie, protéomique et transcriptomique. J’ai démontré que Bdf1 et ses deux bromodomaines, Bd1 et Bd2, sont essentiels pour la croissance et la survie de C. albicans.La seconde partie de ma thèse s'inscrit dans un projet de recherche d'inhibiteurs des bromodomaines de Bdf1 chez C. albicans, inspiré par la découverte de composés anti-cancéreux ciblant les bromodomaines mammifères. Grâce à un criblage haut débit, nous avons identifié des inhibiteurs sélectifs des bromodomaines de Bdf1. Ils agissent comme des molécules antifongiques et inhibent la croissance de C. albicans.Ces découvertes indiquent que les bromodomaines de Bdf1 sont une nouvelle cible pour le développement de nouveaux traitements antifongiques. Leurs inhibitions pourraient représenter une stratégie thérapeutique innovante pour traiter les patients infectés par C. albicans.

Résumé / Abstract : C. albicans is the most prevalent human fungal pathogen. In immunocompromised patients, this pathogen is highly virulent and the number of deaths because of systemic infections by C. albicans reaches 200.000 per year worldwide. The limited number, high cost and toxicity of currently available antifungal drugs indicate that new therapeutic agents against C. albicans are urgently needed.We propose to investigate a novel target of BET (Bromo and extra-terminal) proteins family to treat fungal infections. We are interested in the yeast BET protein named bromodomain factor 1 (Bdf1), involved in transcription regulation. To characterize its functional role, I combined several approaches in biochemistry, proteomic and transcriptomic. I discovered that Bdf1 and its two bromodomains Bd1 and Bd2 are essentials for the growth of C. albicans.The second part of my thesis is involved in a research project that aims to identify Bdf1 bromodomains inhibitors in C. albicans, inspired by recently discovered anti-cancer compounds that target mammal bromodomains. High-throughput chemical screens have identified selective Bdf1 bromodomain inhibitors. They act as antifungal compounds and inhibit the growth of C. albicans.Altogether, these discoveries indicate that Bdf1 bromodomains are a valid antifungal target. Hopefully, their inhibition represents a new and innovative therapeutic strategy to treat patients infected with C. albicans