La désintégrine et métalloprotéinase à motifs thrombospondines de type 4 : implications dans la régénération axonale, la myélinisation et la fibrinolyse / Mathilde Pruvost ; [sous la direction du] Pr Emelyne Emery et du Pr Denis Vivien

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Système nerveux central

Métalloprotéinases

Protéoglycanes

Système nerveux -- Régénération

Oligodendrocytes

Myélinisation

Fibrinolyse

Thrombolyse

Emery, Évelyne (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Vivien, Denis (1966-.... ; professeur de neurosciences) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Boyer, Olivier (19..-.... ; médecin biologiste) (Président du jury de soutenance / praeses)

Di Nardo, Ariel (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Nait-Oumesmar, Brahim (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Miron, Véronique (Membre du jury / opponent)

Université de Caen Normandie (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Normandie Université (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Sérine Protéases et Physiopathologie de l’Unité neurovasculaire (Caen ; 2008-2016) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La désintégrine et métalloprotéinase à motifs thrombospondines de type 4 (ADAMTS-4) est une protéase de la matrice extracellulaire (MEC), initialement décrite pour son rôle dans l’arthrose, en clivant les chondroïtines sulfates protéoglycanes (CSPGs). Les CSPGs figurent parmi les substrats majeurs d’ADAMTS 4 et sont largement exprimés dans la MEC du système nerveux central (SNC) y jouant ainsi des rôles majeurs. L’objectif de nos travaux était de mieux caractériser ADAMTS-4, dans la physiopathologie du SNC et du système vasculaire. Nos résultats montrent une action bénéfique d’ADAMTS-4, via la dégradation des CSPGs, dans la régénération axonale et la récupération fonctionnelle après un modèle de traumatisme médullaire chez le rat. Nous avons aussi mis en évidence un nouveau mécanisme dans la régulation d’ADAMTS 4 qui peut être clivée/activée par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA). D’autre part, nous montrons une forte expression d’ADAMTS-4 dans le SNC sain, spécifiquement par les oligodendrocytes matures. Dans ce contexte, nos résultats montrent un nouveau rôle d’ADAMTS-4 dans la régulation de la myélinisation et le contrôle des fonctions motrices. Enfin, dans le compartiment vasculaire nous avons identifié de nouveaux substrats d’ADAMTS-4, lui attribuant un rôle dans la fibrinolyse. Nos résultats révèlent dans ce contexte le potentiel d’ADAMTS-4 dans l’amélioration de la thrombolyse par le tPA dans le cadre des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Dans l’ensemble, ce travail a permis d’améliorer les connaissances concernant ADAMTS-4 et ouvre de nouvelles perspectives de recherche avec une application clinique potentielle dans différentes pathologies.

Résumé / Abstract : The type 4 disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS-4) is an extracellular matrix (ECM) protease that was initially described for its role in osteoarthritis, through the cleavage of chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs). CSPGs are major substrates of ADAMTS-4 and are widely expressed within the ECM of the central nervous system (CNS) where they play major roles. The objective of our work was to better characterize the expression, localization and function of ADAMTS-4, in the pathophysiology of the vascular and central nervous systems. Our results show a beneficial effect of ADAMTS-4, through the degradation of CSPGs in axonal regeneration and functional recovery after a spinal cord injury model in rats. In this context, we have also identified a new mechanism in the regulation of ADAMTS-4. Indeed, ADAMTS-4 is cleaved and thereby activated by the tissue-type plasminogen activator (tPA). Furthermore, we show a strong expression of ADAMTS-4 in the healthy CNS, primarily in the white matter. Our data indicate that ADAMTS-4 is specifically expressed by mature oligodendrocytes. In this context, our results demonstrate a new role of ADAMTS-4 in the absence of injury, by regulating the myelination process and by controlling motor function. Moreover, in the vascular compartment we identified novel substrates of ADAMTS 4, thus involving this protease in fibrinolysis: ADAMTS-4 can enhance tPA-mediated thrombolysis after ischemic stroke. Overall, this work has improved the knowledge of ADAMTS-4 and opens new research opportunities with potential clinical application in various pathologies.