Rôle du statut de méthylation de H3K27 dans les cellules cartilagineuses normales et pathologiques / Céline Amy-Bazille ; [sous la direction de] Karim Boumediene et Catherine Baugé

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Arthrose

Chondrosarcome

Méthyltransférases

Épigénétique

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Inhibiteurs

Boumediene, Karim (1965-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Baugé, Catherine (1979-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Marcelli, Christian (Président du jury de soutenance / praeses)

Cohen-Solal, Martine (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Noël, Danièle (1961 -.... ; biologiste) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Du Bouexic de Pinieux, Gonzague (Membre du jury / opponent)

Université de Caen Normandie (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Normandie Université (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Biotechnologie des tissus conjonctifs et cutanés (Caen ; 2017-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La triméthylation de l’histone 3 sur la lysine 27 (H3K27me3) entraîne une compaction de l’ADN associée à une répression génique. Ce travail vise à mieux comprendre l’importance de cette marque épigénétique dans le développement des chondrocytes ainsi qu’au cours des pathologies associées au tissu cartilagineux. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle du 3-Deazaneplanocin A (DZNep) sur des chondrocytes de cartilage arthrosique. Cet inhibiteur, décrit initialement comme spécifique de la méthyltransférase EZH2, exerce une activité anti-inflammatoire sur les chondrocytes activés par l’interleukine-1. Une étude transcriptomique confirme que le DZNep régule l’expression de gènes liés au développement de l’arthrose. Cependant, nous n’avons pas pu confirmer que le DZNep inhibe la méthyltransférase EZH2. Dans un second temps, nous avons étudié l’effet du DZNep sur les chondrosarcomes. Les chondrosarcomes de haut grade expriment la protéine EZH2, mais pas les chondrosarcomes de bas grade. Le DZNep induit la mort cellulaire par apoptose des lignées de chondrosarcomes, en culture monocouche et de façon moindre en culture tridimensionnelle. In vivo, le DZNep réduit la croissance tumorale mais induit une splénomégalie et une atrophie testiculaire majeure. Enfin, nous avons montré que le DZNep entraîne une différenciation des cellules souches mésenchymateuses vers le lignage chondrocytaire et ostéogénique. Ces travaux démontrent les propriétés anti-inflammatoires et anti-tumorales du DZNep. Cette drogue pourrait être utilisée dans le traitement de l’arthrose ou des chondrosarcomes. En revanche, son mécanisme d’action semble indépendant d’EZH2, la méthyltransférase de H3K27.

Résumé / Abstract : Trimethylation of histone 3 on lysine 27 (H3K27me3) causes a compaction of DNA with gene repression. This work aims to better understand the importance of this epigenetic mark in the development of chondrocytes and during cartilaginous pathologies. First, we investigated the role of 3-Deazaneplanocin A (DZNep) on chondrocytes from osteoarthritic cartilage. This inhibitor, initially described as specific of methyltransferase EZH2, exerts anti-inflammatory activity on chondrocytes activated by interleukin-1. A transcriptomic study confirms that DZNep regulates the expression of genes related to osteoarthritis development. However, we have not been able to confirm that DZNep inhibits the methyltransferase EZH2. Secondly, we studied the effect of DZNep on chondrosarcomas. High grade chondrosarcomas overexpress EZH2 protein, but not low-grade chondrosarcomas. DZNep induces cell death by apoptosis of chondrosarcomas cell lines in monolayer culture and lesser in three-dimensional culture. In vivo, DZNep reduces tumor growth but induced splenomegaly and major testicular atrophy. Finally, we showed that the DZNep leads to a differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytic and osteogenic lineage. This work demonstrates the anti-inflammatory and anti-tumoral effects of DZNep. This drug could be widely used in the treatment of osteoarthritis or chondrosarcoma. However, its mechanism of action appears independent of EZH2, the H3K27 methyltransferase.