La β-caténine : un activateur de l'expression du gène codant pour l'interféron-béta et une cible du Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift / Vasco Marcato ; sous la direction de Eliette Bonnefoy

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Bêta-caténine

Virus de la fièvre de la vallée du Rift

Cytogénétique

Classification Dewey : 616.042

Bonnefoy, Eliette (Directeur de thèse / thesis advisor)

Ceccaldi, Pierre-Emmanuel (19..-.... ; biologiste) (Président du jury de soutenance / praeses)

Meurs, Eliane (1952-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Blondel-Maingonnat, Danielle (1955-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Flamand, Marie (Membre du jury / opponent)

Massaad, Charbel (Membre du jury / opponent)

Université Sorbonne Paris Cité (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université Paris Descartes (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : La réponse antivirale innée constitue la première réaction d’une cellule à une infection virale. Il s’agit d’une réponse rapide, transitoire, non-spécifique, ubiquitaire qui a été conservée sous différentes formes au cours de l’évolution. La synthèse d’interféron β (IFNβ) joue un rôle essentiel dans l’établissement de la réponse antivirale innée chez les vertébrés. L’expression du gène Ifnb1 codant pour l’IFNβ est finement régulée au niveau transcriptionnel, ce qui permet de passer de la répression de son expression en absence d’infection à son activation après infection par un virus. Bien qu’une forte et rapide expression d’IFNβ soit bénéfique lors d’une infection virale, une expression anormale d’IFNβ peut entrainer des troubles physiologiques importants (réactions auto-immunes, dérégulations inflammatoires). En s’intéressant plus particulièrement à la séquence promotrice du gène Ifnb1, codant pour l’IFNβ, nous avons identifié deux sites de liaison potentiels pour les facteurs de la famille des TCFs (T-Cell Factor). En présence de β-caténine nucléaire, les complexes TCF/β-caténine se forment au niveau des sites de liaison aux TCFs et recrutent des complexes co-activateurs de la transcription. Dans une première partie de ce travail, nous avons étudié le rôle des complexes TCF/β-caténine dans la régulation de l’expression d’Ifnb1 aussi bien en absence que suite à une infection virale. Nous avons ensuite montré que ce mécanisme était fonctionnel car il permettait aux cellules traitées par un inhibiteur de GSK3 (qui induit une accumulation de β-caténine) de mieux se protéger contre l’effet cytopathique induit par le VSV. Lors de l’étude des fonctions biologiques ciblées par le Virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (VFVR) auquel j’ai participé, il est apparu que cet arbovirus hautement pathogène ciblait via sa protéine non-structurale NSs, les promoteurs de gènes codant pour des nombreux acteurs de la voie Wnt/β-caténine et de l’adhésion cellulaire. Dans une deuxième partie de ce travail, j’ai analysé l’effet d’une infection par la souche pathogène (+NSs) ou non-pathogène (-NSs) du VFVR sur le taux de β-caténine et la présence de celle-ci au niveau des jonctions adhérentes. Les résultats obtenus montrent que l’infection par la souche pathogène de VFVR entraine une diminution du taux global de β-caténine ex et in vivo ainsi que la redistribution de celle-ci en dehors des jonctions adhérentes, couplée à une très forte désorganisation du cytosquelette d’actine de la cellule infectée. Cette perturbation du réseau d’actine est corrélée à la dérégulation de l’expression de certains gènes codant pour des protéines affectant la morphologie cellulaire.

Résumé / Abstract : No abstract available