Altérations des polynucléaires neutrophiles au cours des états septiques sévères / Julie Demaret ; sous la direction de Guillaume Monneret et de Fabienne Venet

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Neutrophiles

Sepsis

Choc septique

Immunosuppression

Classification Dewey : 571.96

Monneret, Guillaume (1967-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Venet, Fabienne (1978-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Dumontet, Charles (1960-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Ait-Oufella, Hafid (1976-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Schwebel, Carole (1964-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Carnoy, Christophe (1965-....) (Membre du jury / opponent)

Université de Lyon (2015-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université Claude Bernard (Lyon) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Hémostase, Inflammation et Sepsis (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La réponse immuno-inflammatoire au cours du choc septique associe une importante réponse inflammatoire initiale responsable de l'état de choc et le développement secondaire d'altérations du système immunitaire. Les polynucléaires neutrophiles (PNN) jouent un rôle central dans la réponse immunitaire. Des données récentes de la littérature décrivent également un rôle immunosuppresseur jusqu'alors méconnu pour ces cellules. Nous avons exploré leur possible implication dans la physiopathologie du choc septique.Le but de ce travail était l'exploration des altérations phénotypiques, fonctionnelles et transcriptomiques des PNN lors de la phase immunosuppressive du choc septique. Nos résultats montrent une diminution de la capacité de migration des PNN ainsi qu'une diminution de la production de composés bactéricides (myéloperoxydase, lactoferrine) alors que la réponse aux cytokines et la phagocytose n'apparaissent pas altérées. Le contenu en myéloperoxydase et la présence de PNN immatures CD10dimCD16dim étaient indépendamment associés à une mortalité plus élevée. De manière intéressante, CD177 était le gène le plus différentiellement exprimé entre les patients et les volontaires sains. CD177 et CD10 étaient inversement corrélés. Ainsi, la diminution du chimiotactisme, la perte de myéloperoxydase, la présence de cellules immatures et leurs liens avec la mortalité pourraient contribuer au contexte d'immunosuppression présent chez les patients septiques. Au final, les pistes d'exploration futures convergent vers la population de PNN immatures et le rôle spécifique du CD177 dans les états septiques sévères

Résumé / Abstract : Severe septic syndromes deeply impair innate and adaptive immunity and are responsible for sepsis-induced immunosuppression. While neutrophils represent the first line of defense against infection, little is known about their phenotype and functions few days after sepsis, when the immunosuppressive phase is maximal (i.e., between day 3 and 8). The objective of this study was thus to perform a global evaluation of neutrophil alterations in immunosuppressed septic patients based on phenotypic, functional and transcriptomic studies. Our results highlight a markedly altered neutrophil chemotaxis (functional and chemokine receptor expressions), oxidative burst, lactoferrin content and an increased number of circulating immature granulocytes (i.e., CD10dimCD16dim). In contrast, phagocytosis and activation capacities were conserved. It is interesting to note that a diminished myeloperoxidase expression appeared as the best predictor to identify a group of septic shock patients at high risk of death. Similarly, patients with lower proportions of CD10dimCD16dim granulocytes had a significant better survival compared with patients presenting a higher percentage. CD177 mRNA, coding for an activation molecule in chemotaxis but also known to be overexpressed in immature cells, had the highest fold change modulation between patients and controls. Considering the potential dual roles of CD177 neutrophil (i.e., maturation / chemotaxis), its participation in septic shock pathophysiology deserves further investigation. To conclude, circulating neutrophils present with phenotypic, functional and morphological alterations few days after sepsis onset. These dysfunctions may participate in the deleterious role of sepsis-induced immunosuppression. The present results open new perspectives in the mechanisms favoring nosocomial infections after septic shock. They deserve to be further investigated in a larger clinical study and in animal models recapitulating these alterations