Synthèse et étude de nouveaux analogues de l'acadésine pour circonvenir les résistances dans les hémopathies malignes / Hela Amdouni ; sous la direction de Rachid Benhida

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Cancer -- Thérapeutique

Résistance aux médicaments

Hémopathies malignes

Leucémie myéloïde chronique

Syndrome myélodysplasique

Autophagie

Benhida, Rachid (Directeur de thèse / thesis advisor)

Dubois, Joëlle (Président du jury de soutenance / praeses)

Suzenet, Franck (19..-.... ; chercheur en chimie organique) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Peng, Ling (19..-.... ; chimiste) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Auberger, Patrick (1957-....) (Membre du jury / opponent)

Martin, Anthony (1987-....) (Membre du jury / opponent)

Université Côte d'Azur (2015-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université de Nice (1965-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Institut de chimie (Nice) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La lutte contre le cancer est certainement l’un des défis majeurs de ce 21ème siècle. Les résistances qui émergent contre les agents de thérapie ciblée présentent un aspect particulièrement épineux de cette problématique. La thèse présentée ici s’inscrit dans ce cadre. Elle vise à développer des molécules bioactives pouvant circonvenir les résistances apparues contre les traitements de certaines hémopathies malignes : la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Après avoir mis au point une méthodologie de synthèse monotope permettant de transformer un azoture en un 5-alcynyl-1,2,3-triazole, nous avons synthétisé deux séries de produits : nucléosidique et non nucléosidique. Pour chacune de ces séries, des relations structure-activité ont été établies. Après plusieurs cycles d’optimisation, trois composés lead très efficaces contre des lignées cellulaires résistantes de LMC et SMD, ont été sélectionnés. De surcroît, leur mode d’action s’est révélé très intéressant : il repose (partiellement ou entièrement, suivant le composé) sur un processus cellulaire qui connaît un véritable regain d’intérêt, à savoir l’autophagie. Une évaluation in vivo a été réalisée et a permis de valider l’activité prometteuse de notre composé lead nucléosidique. Par ailleurs, des études visant à déterminer la localisation intracellulaire et les cibles moléculaires de nos produits sont actuellement en cours

Résumé / Abstract : The fight against cancer is certainly one of the biggest challenges of the 21st century. Resistance that comes up against targeted therapy agents presents a particularly important aspect of this issue. The thesis presented here takes part within that framework. It aims at developing bioactive molecules able to circumvent resistance that have emerged against the treatment of certain hematological malignancies: chronic myeloid leukemia (CML) and myelodysplastic syndrome (MDS). Having developed a one-pot synthesis methodology that converts azides into 5-alkynyl-1,2,3-triazole, we synthesized two series of products: nucleosidic and non-nucleosidic. For each of these series, structure-activity relationships have been established. After running several cycles of optimization, three lead compounds particularly active on resistant cell lines of CML and MDS were selected. Further, their mode of action proved to be very interesting. It is based (partially or fully, depending on the compound) on a cellular process, which is experiencing a real renewed interest, the autophagy. An in vivo evaluation confirmed the promising activity of our nucleosidic lead compound. Moreover, studies aiming at determining the intracellular localization and molecular targets of our products are currently in progress