Inhibition des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 par l'ABT-737 : intérêt pour le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures / Marion Gilormini ; sous la direction de Dominique Ardail

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Voies aéro-digestives supérieures -- Cancer

Gène BCL-2

Irradiation

Cellules souches

Classification Dewey : 571.6

Ardail, Dominique (1955-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Balosso, Jacques (1960-...) (Président du jury de soutenance / praeses)

Douki, Thierry (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Vallette, François (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Vernet, Patrick (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Rodriguez-Lafrasse, Claire (Membre du jury / opponent)

Université Claude Bernard (Lyon) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Ciblage Thérapeutique en Oncologie. Unité de Recherches EA 3738 (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont des cancers de mauvais pronostic avec 50% de rechute des patients dans les deux ans qui suivent leur traitement. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est un des marqueurs corrélés avec la résistance aux divers traitements. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’efficacité d’une approche thérapeutique associant l’irradiation à un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL, l’ABT-737 (Laboratoires Abbott), ceci à la fois sur des lignées issues de cancers de VADS, mais également sur une sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC).La première partie de ce travail a démontré que cette association thérapeutique provoque une radio-sensibilisation des lignées cellulaires étudiées in vitro, avec augmentation de la mort cellulaire par apoptose. Cet effet synergique fait intervenir la mitochondrie, module le métabolisme des céramides et modifie l’expression de certaines protéines de la famille Bcl-2 dont l’équilibre est déterminant dans la destinée de la cellule cancéreuse. De plus, le traitement par l’ABT-737 permet de ralentir très sensiblement la croissance tumorale après irradiation sur un modèle in vivo.La deuxième partie de ce travail a permis de révéler une efficacité cytotoxique encore plus importante de l’ABT-737 sur une sous-population de CSC, résistante à l’apoptose, proliférante et tumorigène, dont le rôle dans la résistance aux divers traitements fait l’objet de nombreux travaux. A cette efficacité cytotoxique s’ajoute une diminution de la migration et de l’invasion des CSC, effet très prometteur dans la lutte contre la récidive locale et la dissémination métastatique, caractéristiques des cancers de VADS de haut grade

Résumé / Abstract : Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are frequently characterized by chemotherapy and radiation resistance and 5-year survival rates have lingered around 50% for several decades. The frequent resistance of HNSCC is due, in large part, to aberrant inhibition of apoptosis and overexpression of antiapoptotic members of the Bcl-2 protein family. The aim of this study was to examine, in association with radiation, the impact of ABT-737, a potent small-molecule inhibitor of Bcl-XL and Bcl-2, on HNSCC cells and cancer stem cells (CSC).The first part of our work demonstrated that ABT-737 strongly synergized with radiotherapy to promote HNSCC cell death and loss of clonogenic survival. This effect involves mitochondrial damage, modulates ceramide metabolism and modify the expression of some proteins of the Bcl-2 family whose interactions with other family members determine cell fate. Moreover, we found that this combination is able to significantly slow tumor growth.The second part of our work revealed that ABT-737, even without radiation, had a preferential cytotoxic activity in vitro towards CSC. Thus, as CSC have a greater capacity for tumor relapse, increased motility and invasiveness, our data suggest that ABT-737 could effectively complement a first line of therapy with chemotherapy or radiotherapy in order to target residual quiescent HNSCC CSC