Substitution opiacée par la buprénorphine : étude expérimentale chez la souris sur le rôle des benzodiazépines dans l'interaction pharmacodynamique avec la buprénorphine et ses conséquences comportementales / Lin-Lin Ma ; [sous la direction de] Antoine Coquerel

Date :

Editeur / Publisher : [Lieu de publication inconnu] : [éditeur inconnu] , 2015

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Traitement par la buprénorphine

Benzodiazépines

Tests de toxicité

Épidémiologie clinique

Récepteurs mu

Opiomanie

Coquerel, Antoine (1950-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Fréret, Thomas (1978-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Pickering, Gisèle (1958-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Dematteis, Maurice (1966-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Andréjak, Michel (Membre du jury / opponent)

Allouche, Stéphane (1970-....) (Membre du jury / opponent)

Université de Caen Normandie (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université de Caen. UFR de médecine (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Mobilités : Attention, Orientation et Chronobiologie (Caen ; 2012-2016) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La buprénorphine (BPN) haut dosage (HD) est prescrite pour le traitement de substitution aux opiacés (TSO) et souvent associée aux benzodiazépines (BZD). L’objectif de cette thèse est d’expliquer le phénomène de pulsion vers l’abus ou le détournement par des données expérimentales chez le rongeur. 1) Les résultats de toxicité aigüe montrent une diminution de DL50 (dose létale 50%) de la BPN associée au midazolam et un effet intra-additif de la BPN avec trois autres BZDs. 2) avec la préférence de place, nous montrons pour la 1ère fois que les propriétés addictives de la BPN augmentent si elle est associée aux BZD. Ceci expliquerait la pulsion (craving) des patients pour BPN + BZD. 3) Etude de corrélation entre un test d’anxiété (boîte Noire & Blanche) et des variations du ‘binding’ µ [KD (constante de dissociation) et Bmax (nombre max. de sites)] avec BPN ± clorazépate. Par analyse factorielle nous montrons de fortes interactions, dans le circuit de récompense (Striatum, Noyau accumbens, Amygdale), mais aussi le Thalamus et l’Hippocampe. 4) Outre ces études expérimentales sur BPN ± BZD, nous avons fait une étude pharmaco-épidémiologique de sujets sous TSO en comparant les données d’anamnèse des consommations aux résultats des analyses d’urine extemporanée. Les déclarations de patients sous TSO sont fiables pour la prise des médicaments TSO, mais montrent de larges discordances entre les consommations alléguées et les produits identifiés dans les urines pour les psychotropes illicites et médicaments détournés (jusqu’à 50 %). Ainsi, la limitation de la co-prescription de BZD pourrait réduire le mésusage de BPN.

Résumé / Abstract : Buprenorphine (BPN) high dose (HD) is prescribed for opioid substitution therapy (OST) and often associated with benzodiazepines (BZD). In this thesis we tried to explain the phenomenon that drive the abuse or misuse by experimental data in rodents. 1) The results of acute toxicity show a decrease of LD50 (50% lethal dose) when BPN is associated with midazolam and an infra-additive effect of BPN and three other BZDs. 2) with the place preference, we show for the first time the addictive properties of BPN increase if it is associated with BZD. This would explain the patients craving for BPN + BZD. 3) Correlation study between an anxiety test (Black & White Box) and variations of the μ binding [KD (dissociation constant) and Bmax (max. number of sites)] with BPN ± clorazepate. By factor analysis we show strong interactions in the reward pathways (Striatum, nucleus accumbens, Amygdala), but also the Thalamus and Hippocampus. 4) In addition to these experimental studies with BPN ± BZD, we made a pharmaco-epidemiological study in subjects on OST by comparing the consumption history data to the results of extemporaneous urinalysis. The patient consumption of OST drugs are reliable, but conversely we show large discrepancies (up 50%) between the alleged consumption of illicit psychotropic drugs and diverted medications and the products identified in urine. Thus, the limitation of co-prescription of BZD may reduce BPN misuse.