Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux analogues de la curcumine : potentiels agents pléiotropes d'intérêt thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer / Jean-Pierre Jourdan ; [sous la direction du] Pr Patrick Dallemagne et du Pr Christophe Rochais

Date :

Editeur / Publisher : [Lieu de publication inconnu] : [éditeur inconnu] , 2015

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Alzheimer, Maladie d'

Curcumine

Amyloïde

Antioxydants

Effets pléïotropes

Pyrrolizinones

Dallemagne, Patrick (1960-.... ; enseignant-chercheur en chimie médicinale) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Rochais, Christophe (1978-.... ; enseignant-chercheur en chimie organique) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Duval, Olivier (1956-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Boumendjel, Ahcène (1964-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Verhaeghe, Pierre (1979-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Vanelle, Patrice (1955-....) (Membre du jury / opponent)

Université de Caen Normandie (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université de Caen. UFR des sciences pharmaceutiques (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La maladie d’Alzheimer, forme la plus commune des démences séniles, est une maladie progressive, chronique, neurodégénérative et irréversible. Les causes physiopathologiques de cette démence sont nombreuses. Parmi elles on peut citer l’agrégation de peptides β-amyloïdes, l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, l’inflammation neuronale et le stress oxydatif. Une des approches thérapeutiques récemment développées pour modifier l’évolution de cette maladie multifactorielle est la conception de ligands multicibles. On trouve dans la nature des molécules douées de telles fonctions, dont la curcumine. C’est un polyphénol naturel extrait de la plante Curcuma longa L. et elle peut être considérée comme un principe actif d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, car elle possède des propriétés inhibitrices de l’agrégation β-amyloïde, antioxydantes et anti-inflammatoires. Elle souffre cependant d’une mauvaise biodisponibilité et ne peut être utilisée en thérapeutique. C’est la raison pour laquelle nous avons conçu des analogues de la Curcumine en série pyrrolizinone et aminoindanone en tant que potentiels ligands multicibles d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Dans ce manuscrit, est décrite la démarche de drug design mêlant la pharmacochimie, la modélisation moléculaire et les évaluations biologiques menant à la conception et à la pharmacomodulation de ces analogues. Enfin, une étude préliminaire de la drugabilité des composés néosynthétisés est présentée.

Résumé / Abstract : Alzheimer's disease, the most common form of elderly dementia in the world, is a progressive, chronic, degenerative and irreversible disease. They are many pathophysiological causes of dementia, among them there may be mentioned β-aggregation of amyloid peptides, tau protein hyperphosphorylation, neuronal inflammation and oxidative stress. A recently developed therapeutic approach to modify the evolution of this multifactorial disease is the design of multi-target directed ligands. In the nature, there are molecules with such functions like curcumin. It’s a natural polyphenol extracted from the plant Curcuma longa L. and it can be considered as an active product useful in the treatment of Alzheimer's disease because of its inhibitory properties of β-amyloid aggregation, antioxidant and inflammatory inhibition activities. However, it suffers from poor bioavailability and can’t be used in therapy. That's why we designed novel curcumin analogs in pyrrolizinone and aminoindanone series as potential multi-target ligands potentially useful in the treatment of Alzheimer's disease. In this manuscript, is described the drug design approach combining medicinal chemistry, molecular modeling and biological assessments leading to these analogues. Finally, a preliminary drugability study of the newly synthesized compounds is presented.