Synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C / Matt Rambla ; sous la direction de Catherine Guillou et de Laurent Chabaud

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Phycotoxines

Synthèse totale

Catalyse asymétrique

Guillou, Catherine (Directeur de thèse / thesis advisor)

Chabaud, Laurent (1978-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Joseph, Delphine (19..-.... ; enseignant-chercheur en chimie organique) (Président du jury de soutenance / praeses)

Len, Christophe (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Miesch, Laurence (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Vidal, Virginie (1961-.... ; chercheuse en chimie organique) (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leurs modes d’action ne soient connus avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit le pharmacophore principal, indispensable pour toute activité antagoniste. Le 13 dem SPX est un composé qui appartient à la famille des toxines à imines cycliques. Sa structure complexe présente un cœur à imine cyclique original, un macrocycle possédant un motif bis-spiroacétal et un buténolide. Actuellement aucune synthèse totale de ce composé n’a été publiée. L’ensemble du travail présenté dans ce manuscrit a été consacré à des études pour synthétiser, d’une part, le cœur imine spirocyclique et d’autre part, à la préparation d’un intermédiaire avancé pour parvenir à la synthèse totale de ce composé.Dans un premier temps une étude méthodologique pour synthétiser des spiroimines simplifiées optiquement actives a été réalisée. Une approche originale et convergente à été développée reposant sur des réactions d’ADc asymétrique, d’isomérisation et de cycloaddition-[3+2] 1,3-dipolaire, à partir de substrats facilement accessibles.Dans un second temps nous avons exploré deux voies synthétiques pour parvenir à un intermédiaire avancé pour la synthèse du 13 SPX C. Pour ce faire, deux approches ont été envisagées. Seule la stratégie reposant sur des étapes d’addition-1,2 d’un nucléophile, suivie d’une cyclisation pour obtenir les composés spirocycliques puis hydrogénation par l’iridium(I) cationique a été abordée au cours de ces travaux.

Résumé / Abstract : Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small quantities by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains to be determined. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is the main pharmacophore, essential for the antagonist activity. 13-dem SPX C belongs to the cyclic imine toxin family. Its complex structure shows an original cyclic imine core, a macrocycle that bears bis spiroketal moiety and a butenolide. Currently, no total synthesis of this toxin has been achieved. This Ph.D. work has been focused on methodological studies to synthesize cyclic imine core of 13-dem SPX C and on the synthesis of a very functionalized compound to reach 13-dem SPX C.In the first part, a methodological work to synthesize simple optically active spiroimines was achieved. This original 3 steps sequence was based on asymmetric ADc reactions, isomerization and 1,3-dipolar [3+2]-cycloaddition from easily accessible cycloketones.In the second time we imagined two synthetic ways to reach a highly functionalized moiety of 13-dem SPX C. Only the way that relies on 1,2-addition of nucleophile followed by a cyclization to get spirocyclic patterns and an iridium(I) catalyzed hydrogenation of endo alkene was tested.