Molecular regulation of lymphoid commitment / Claire Berthault ; sous la direction de Ana Cumano

Date :

Editeur / Publisher : [Lieu de publication inconnu] : [éditeur inconnu] , 2015

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Lymphopoïèse -- immunologie -- Dissertation universitaire

Progéniteurs lymphoïdes -- physiologie -- Dissertation universitaire

Différenciation cellulaire -- génétique -- Dissertation universitaire

Foie -- embryologie -- Dissertation universitaire

Facteurs de transcription

Cumano, Ana (1956-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université Sorbonne Paris Cité (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : La différentiation des progéniteurs hématopoïétiques en cellules matures se caractérise par la perte progressive de la capacité d'auto-renouvellement et la restriction des potentiels de différentiation, conduisant à leur engagement dans une voie de différentiation donnée. Les premiers évènements moléculaires qui régulent le choix de lignage des Progéniteurs Lymphoïdes Communs (CLP) du foie foetal n'ont pas été caractérisés car cette population est hétérogène, et les stades intermédiaires du développement lymphoïde au sein du CLP n'ont pas été identifiés à ce jour. De plus, le stade auquel les lignages T et B divergent et les mécanismes contrôlant ce processus demeurent largement inconnus. Dans cette étude, nous avons mis en évidence que le marqueur HSA définit les premiers stades du choix de lignage T vs B dans le compartiment le plus immature du CLP du foie foetal. L'utilisation de ce marqueur nous a permis d'identifier une sous-population fortement enrichie en CLP oligo-potents et de définir les premiers évènements moléculaires conduisant à la séparation des lignages T et B, passant par la co-expression des gènes spécifiques T et B. Nous avons également identifié une signature moléculaire de progéniteurs migrant au thymus (Thymic Settling Progenitors : TSP), nous permettant de préciser le phénotype des CLP, présentant un biais de différentiation T/NK, qui colonisent le thymus foetal à jour 13 de gestation. Enfin, nous avons démontré directement que ce biais de différentiation T/NK est indépendant de l'activation de la voie de signalisation Notch. Cette étude suggère que pendant la vie foetale, la différentiation lymphoïde suit un modèle stochastique de choix de lignage.

Résumé / Abstract : During hematopoiesis, multi-lineage differentiation is accomplished by the sequential restriction of self-renewal and differentiation potential, leading to lineage commitment. The first molecular events that regulate lineage specification in the fetal liver (FL) Common Lymphoid Progenitor (CLP) have not been thoroughly characterized because the heterogeneity of this compartment has so far not been resolved into discrete intermediate stages of lymphoid differentiation. The developmental stage at which T and B lineages diverge and the mechanisms underlying this process remain largely unknown. In this work, we identified HSA as a crucial marker to dissect early steps of B versus T lineage choice in the most immature E13 FL CLPs. This strategy allowed us to identify a subset highly enriched in bona-fide oligo-potent CLPs and to define the first molecular events during B versus T lineage segregation, involving the co-expression of B and T lineage-specific genes. We identified a Thymic Settling Progenitor (TSP) molecular signature, which allowed us to refine the phenotype of the T/NK-biased CLPs that colonize the fetal thymus at E13. Finally, we directly demonstrated this T/NK-bias is independent of Notch signaling. This study brings new insights on the early steps that regulate cell fate choice and supports a stochastic mode) of lineage commitment in FL CLPs