Association entre le mutant p.R249S de p53 et la protéine HBx du virus de l'hépatite B dans les carcinomes hépatocellulaires / Doriane Gouas ; sous la direction de Pierre Hainaut

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Aflatoxines

Cancérogenèse

Virus de l'hépatite B

Carcinome hépatocellulaire

Classification Dewey : 571.6

Hainaut, Pierre (19..-.... ; biologiste) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Scoazec, Jean-Yves (médecin) (Président du jury de soutenance / praeses)

Perret, Christine (1958-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Marine, Jean-Christophe (1968-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Chemin, Isabelle (19..-.... ; auteur d'une thèse de médecine) (Membre du jury / opponent)

Neuveut, Christine (19..-.... ; biologiste) (Membre du jury / opponent)

Université Claude Bernard (Lyon) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La mutation R249S (mutant p.R249S) du gène TP53, caractéristique de l'exposition à l'aflatoxine B1 (AFB1), est la plus fréquente dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC) et est dans la plupart des cas associée à une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB). En effet, il existe une synergie entre ces deux facteurs de risque, augmentant ainsi le risque de développer un CHC. Dans une première partie, nous avons étudié les mécanismes moléculaires de cette synergie dans différents modèles cellulaires puis dans une deuxième partie nous avons utilisé une approche épidémiologique pour étudier l'interaction entre la mutation R249S et le VHB. Nous avons tout d'abord montré que p.R249S avait perdu ses fonctions liées à p53wt. D'autre part, p.R249S était capable de former un complexe protéique avec l'oncoprotéine virale HBx dans les cellules de CHC PLC/PRF/5. Dans la deuxième partie de ce travail, nos résultats montrent que la mutation R249S est détectable dans l'ADN du sérum de sujets asymptomatiques de Gambie rurale (Afrique de l'Ouest). Notre travail met en évidence des variations temporelles quantitatives de la mutation R249S. Ces variations dépendent des niveaux d'exposition d'AFB1 mais également de la présence du VHB, suggérant une interaction entre l'AFB1 et le VHB. Enfin, dans une autre étude menée en Gambie et basée sur le recrutement de sujets ayant développés un CHC ou non (contrôles) nos résultats montrent que la mutation R249S est fortement associée au gène HBX complet dans les CHC. Cette association pourrait ainsi expliquer en partie l'effet synergique observé entre l'AFB1 et le VHB. A terme, une cible critique pourrait être identifiée pour des interventions préventives ou thérapeutiques précoces sur les CHC dans les régions de forte incidence

Résumé / Abstract : R249S mutation (mutant p.R249S) of TP53 gene, characteristic of the exposure to aflatoxin B1, is the most frequent TP53 mutation in hepatocellular carcinoma (HCC) and is highly associated with chronic hepatitis B virus infection (HBV). Indeed, a synergistic effect exists between these two main risk factors, thus increasing the risk to develop HCC. In a first part, we have studied the molecular mechanisms of this synergy in different cellular models and then, in a second part we have used an epidemiology-based approach to investigate the interaction between the R249S mutation and HBV. Firstly, we have shown that p.R249S has lost p53wt functions. Moreover, p.R249S formed a protein complex with the oncoprotein HBx from HBV in the HCC cell line PLC/PRF/5. In the second part, our results show that R249S mutation is detectable in plasma DNA of asymptomatic subjects from the rural Gambia (West Africa). Our work shows quantitative variations of R249S mutation that are dependent on the levels of exposition to AFB1 but also on the presence of HBV, suggesting an interaction between AFB1 and HBV. Finally, in another study performed in The Gambia and based on subjects with HCC or not (controls), our results show that R249S mutation is highly associated with HBX complete gene in HCC. Therefore this association could explain in part the synergistic effect observed between AFB1 and HBV. Eventually, a critical target may be identified for preventive or early therapeutic interventions on HCC of high-incidence regions