Synthèse et études structurales de γ-peptides synthétisés à partir d'acides β,γ-diaminés / Andrii Stanovych ; sous la direction de Valérie Alezra

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Chimie organique

Peptides

Acides aminés

Alezra, Valérie (Directeur de thèse / thesis advisor)

Ongeri, Sandrine (Président du jury de soutenance / praeses)

Jamart, Brigitte (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Perez Luna, Alejandro (1977-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Kouklovsky, Cyrille (Membre du jury / opponent)

Parrot, Isabelle (1973-....) (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : L’élaboration de nouveaux oligomères capables de mimer les propriétés des protéines naturelles est devenue un domaine de recherche très important, non seulement du point de vue structural mais aussi médicinal. Les peptides comportant des acides β-aminés ont été extensivement étudiés tandis que les recherches dans le domaine des γ-peptides sont plus récentes. Néanmoins, ces derniers montrent déjà des propriétés structurales uniques ainsi que des activités biologiques prometteuses.Dans notre laboratoire nous nous intéressons au développement d’une synthèse générale de nouveaux acides β,γ-diaminés à partir d’acides ∝-aminés naturels, notamment à la 3-déoxyaminostatine, et à leur utilisation dans la synthèse peptidique pour obtenir des peptides non-naturels afin d’étudier leurs propriétés conformationnelles. La stratégie de synthèse élaborée dans notre laboratoire et améliorée au cours de ces travaux a permis d’élargir la gamme des acides β,γ-diaminés. Deux diastéréomères cis et trans issus de la L-leucine, de la L- et D-phénylalanine ont été obtenus et engagés dans la synthèse de nouveaux peptides hybrides α/γ. Deux séries de peptides hybrides α/γ ont été étudiées. Les analyses structurales de la série comportant des acides ∝-aminés de configuration L montrent une capacité à adopter des structures secondaires bien définies, stabilisées par des liaisons hydrogènes intramoléculaires, impliquant notamment l’azote situé en β. De plus, une voie de synthèse vers un analogue d’un antibiotique naturel, le gramicidine S, a été proposée. Dans cet analogue, le motif D-Phe-L-Pro est remplacé par l’acide β,γ-diaminé issu de la D-phénylalanine.

Résumé / Abstract : The design of a new oligopeptides, capable to mimic the properties of natural proteins, is an important field not only for structural studies but also in the developpement of new efficient drugs. The peptides featuring β-amino acids have been extensively explored, whereas the research in γ-peptides is more recent. The studies of γ-peptides show their ability to adopt stable secondary structures and also to have a promising biological activity. Our laboratory is interested in the synthesis of new β,γ-diaminoacids.The aim of this work is a developpement of new synthetic route starting from different natural α -amino acids and to use obtained β,γ-diaminoacids to access novel unnatural peptides having specific conformational properties.The synthetic strategy, developed and optimized in our laboratory during this work, gives access to diastereomers cis and trans from L-leucine, L- and D-phenylalanine which were used in the synthesis of a new hybrid α/γ-peptides. The structural studies were performed on two series of hybrid α/γ-peptides consisting of β,γ-aminoacid from L-leucine and L- or D-α-amino acids. In the first case, the peptides are able to adopt stable secondary structures stabilized by intramolecular hydrogen bonds involving the nitrogen on the β-position. In addition, we present the synthesis of an analogue of gramicidine S, a naturally occuring antibiotic cyclic peptide. The dipeptide pattern D-Phe-L-Pro has been replaced with the β,γ-diaminoacid synthesized from D-phenylalanine.