Date : 2012
Editeur / Publisher : [S. l.] : [s. n.] , 30 cm.
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Résumé / Abstract : La présence d’inclusions TDP-43 et FUS ainsi que de mutations au sein des gènes codant ces deux protéines chez les patients atteints de dégénérescence lobaire fronto-temporale et/ou de sclérose latérale amyotrophique souligne leur rôle causal dans la pathogenèse. Cependant, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont encore méconnus. Cette thèse vise à appréhender ces mécanismes en utilisant la drosophile comme modèle animal. Alors que dans les conditions physiologiques, la protéine TDP-43 est majoritairement nucléaire, elle s’accumule dans des inclusions nucléaires ou cytoplasmiques chez les patients. Dans une première partie, nous avons donc tenté de déterminer l’implication de la localisation subcellulaire de la protéine TDP-43 sur sa toxicité, in vivo. Nous avons démontré que l’accumulation cytoplasmique et nucléaire de TDP-43 humain était neurotoxique, indépendamment de la formation d’inclusion. De plus, la drosophile est capable de reproduire la toxicité tissu-spécifique observée chez les patients. D’autre part, l’expression des protéines TDP-43 humaine dans la drosophile récapitule plusieurs caractéristiques biochimiques de la pathologie (phosphorylation et clivage de la protéine). Dans une deuxième partie, la caractéristique biochimique de la protéine FUS pathologique étant son insolubilité, nous nous sommes attachés à déterminer s’il existait un lien entre l’accumulation de formes insolubles de la protéine et sa toxicité in vivo. Nous avons pu mettre en évidence un lien direct entre l’accumulation de formes insolubles de la protéine et sa neurotoxicité in vivo, cette neurotoxicité se produisant indépendamment de la formation d’inclusions.
Résumé / Abstract : The existence of TDP-43 and FUS inclusions and also of mutations within genes encoding these two proteins in patients presenting frontotemporal lobar degeneration and/or amyotrophic lateral sclerosis underlines their causative role during pathogenesis. However, the underlying pathophysiological mechanisms are still unclear. This thesis focuses in understanding these mechanisms, using Drosophila as an animal model. Whereas TDP-43 is mainly nuclear in the physiological conditions, TDP-43 accumulates in nuclear or cytoplasmic inclusions in patients brain. In the first part of my thesis, we attempt to determine the role of TDP-43 subcellular localization on its toxicity, in vivo. We demonstrated that both nuclear and cytoplasmic accumulation of the protein is neurotoxic, regardless of inclusion formation. Moreover, our Drosophila model is able to reproduce the cell type-specific toxicity observed in patients. Furthermore, the expression of TDP-43 in drosophila recapitulates several biochemical key features of the pathology (phosphorylation and processing of the protein). In the second part, the main biochemical key feature of FUS being its insolubility, we try to determine if there could be a link between FUS insolubility and its toxicity, in vivo. We demonstrated a direct link between between the accumulation level of FUS protein insoluble forms and its neurotoxicity the neurotoxicity occurring regardless of inclusion formation.