Synthèse d'inhibiteurs fluorés de carbapénémases : combattre la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram négatif / Sophie Decamps ; sous la direction de Sandrine Ongeri et de Benoit Crousse

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Résistance aux bêta-lactamines

Fluor -- Composés

Ongeri, Sandrine (Directeur de thèse / thesis advisor)

Crousse, Benoit (Directeur de thèse / thesis advisor)

Médebielle, Maurice (19..-.... ; chercheur en chimie) (Président du jury de soutenance / praeses)

Pytkowicz, Julien (1976-.... ; chercheur en chimie biologique ; maître de conférences HDR) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Hernandez, Jean-François (1961-.... ; chargé de recherche (CNRS)) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Iorga, Bogdan (1975-....) (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Le phénomène de résistance des bactéries à Gram négatif aux antibiotiques est aujourd’hui un problème sanitaire mondial majeur. La production de β-lactamases, et plus particulièrement de carbapénémases, enzymes capables d’hydrolyser la plupart des agents antibactériens de la classe des β-lactames, est le mécanisme de résistance le plus répandu. Dans ce mémoire, nous décrivons la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs fluorés de carbapénémases. Notre objectif a été la synthèse de monobactames trifluorométhylés en position C4.Nous avons développé une nouvelle voie de synthèse diastéréosélective par expansion de cycle d’aziridines pour l’accès à des 3-bromo-4-CF3-azétidin-2-ones. Ces composés ont été fonctionnalisés par substitution nucléophile, réactions radicalaires et organométalliques en position C3. Dans une seconde partie, des essais de cyclisation de β-hydroxyaminoesters et acides ainsi que de β-hydroxy-hydroxamates ont été entrepris. Pour obtenir ces intermédiaires β-hydroxyaminoesters et acides, nous avons étudié la réactivité des hydroxylamines sur des accepteurs de Michael trifluorométhylés.Enfin, l’évaluation biologique des composés a été réalisée par des tests enzymatiques en suivi par spectroscopie UV. L’évaluation par RMN 19F a également été entreprise, et a permis le développement d’outil de diagnostique et de screening, toujours en cours d’optimisation.

Résumé / Abstract : Multidrug resistant gram-negative pathogens are emerging worldwide. β-lactamases production, especially carbapenemases, enzymes with broad hydrolytic capabilities towards β-lactams, is a global spread mechanism of resistance among gram-negative bacteria. We report here the design and the synthesis of new fluorinated inhibitors of carbapenemases. Our aim was to synthesize trifluoromethylated monobactams in C4 position. We have developed a new diastereoselective pathway by ring expansion of aziridines to access to 3-bromo-4-CF3-azetidin-2-ones. These compounds have been successfully functionalized in C3 position via nucleophilic substitution, radical and organometallic reactions.In a second part, cyclisation attempts of β-hydroxyaminoesters and acids, as well as β-hydroxy-hydroxamates have been conducted. A study of Michael addition of hydroxylamines on trifluoromethylated Michael acceptors have been achieved in order to obtain the β-hydroxyaminoesters and acids derivatives.Finally, biological evaluations of synthesized compounds have been realized through enzymatic tests. 19F NMR evaluation have been accomplished and led to development of diagnostic and screening tools, and it is still in under optimisation.