Hypothyroïdie et processus neurodégénératifs associés à la maladie d'Alzheimer / Amina Chaalal ; sous la direction de Valérie Enderlin

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Alzheimer, Maladie d'

Hypothyroïdie

Protéine tau

Protéine amyloïde bêta

Enderlin, Valérie (Directeur de thèse / thesis advisor)

Daniel, Hervé (19..-.... ; chercheur en neurosciences) (Président du jury de soutenance / praeses)

Clerget-Froidevaux, Marie-Stéphanie (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Delatour, Benoît (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Redonnet, Anabelle (1973-....) (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Centre de Neurosciences Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2010-2014) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie multifactorielle et à ce jour aucune cause des formes sporadiques de la maladie, qui représente plus de 99% des cas, n’a été mise en évidence. Des données émergentes de la littérature suggèrent l’existence d’un lien entre les dysfonctionnements thyroïdiens et la MA. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude était de préciser l’implication de l’hypothyroïdie dans les processus neuropathologiques de la MA. En utilisant un modèle de rats rendus hypothyroïdiens par un traitement au propylthiouracile (PTU), nous avons montré que l’hypothyroïdie favorise la mise en place de lésions caractéristiques de la MA dans l’hippocampe, structure du cerveau précocement altérée dans la maladie et qui joue un rôle crucial dans les processus de mémoire. Une étude d’IRM in vivo a révélé une diminution progressive du volume cérébral des rats hypothyroïdiens. Dans l’hippocampe, l’hypothyroïdie s’accompagne d’une augmentation de la production de peptides amyloïdes, d’une hyperphosphorylation de la protéine Tau et d’une augmentation de la libération de plusieurs cytokines pro-Inflammatoires. Ces lésions, caractéristiques de la MA, sont associées à des troubles de la mémoire spatiale à court et long terme et à une altération de deux voies de signalisation connues pour jouer un rôle important dans les processus de plasticité synaptique et de mémoire : la voie calcique et la voie ERK-MAPK. Afin d’évaluer le potentiel de restauration de ces lésions, une partie des rats hypothyroïdiens a reçu des injections intra-Péritonéales de triiodothyronine (T3), forme active des hormones thyroïdiennes. Nos résultats montrent que l’administration de T3 permet de restaurer les déficits de mémoire spatiale à court terme, mais pas à long terme. En outre, ce même traitement permet de restaurer les niveaux de cytokines pro-Inflammatoires, de peptides amyloïdes ainsi que les voies « calcique » et « ERK-MAPK ». Ces données renforcent l’existence d’un lien entre l’hypothyroïdie et la MA : elles suggèrent que l’hypothyroïdie pourrait représenter un facteur important pouvant impacter le risque de développer des formes sporadiques de la MA.

Résumé / Abstract : Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial disease and to date no single cause for the sporadic forms, which accounts for over 99% of the cases, has been established. Converging evidence suggests a possible link between thyroid dysfunctions and AD. The aim of the present study was to explore the possibility that adult hypothyroidism represents an etiopathogenic mechanism of AD. In this context, using a hypothyroid rat model induced by propylthiouracil (PTU) treatment, we report that hypothyroidism is associated with several AD-Associated hallmarks in the hippocampus, a brain structure affected in early stages of AD and which plays a crucial role in memory processes. In vivo MRI revealed a progressive decrease in cerebral volume of hypothyroid-Rats. In the hippocampus, hypothyroidism resulted in Tau hyperphosphorylation, increased levels of amyloid peptide and of several pro-Inflammatory cytokines. These AD-Related pathological hallmarks were associated with impaired short- and long-Term spatial memory and alteration of hippocampal signalling pathways important for synaptic plasticity and memory, including calcium and ERK-MAPK pathways. To test the potential reversion of PTU-Induced lesions, we injected hypothyroid rats with triiodothyronine (T3), the active form of thyroid hormone. Our results show that intraperitoneal injections of T3 restored spatial short-Term, but not long-Term memory in hypothyroid-Treated rat. Furthermore, levels of pro-Inflammatory cytokines, amyloid peptide and of proteins involved in calcium and ERK-MAPK signalling were restored. These data strengthen the link between hypothyroidism and AD, supporting the idea that hypothyroidism may represent an important factor impacting the risk for developing sporadic forms of AD.