Élaboration de polymères dérivés du poly(acide malique) pour la vectorisation ciblée de principes actifs anticancéreux / Zhiwei Huang ; sous la direction de Sandrine Cammas-Marion et de Thierry Benvegnu

Date :

Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2011

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Nanocapsules

Médicaments -- Récepteurs

Nanoparticules

Polyesters

Toxicologie cellulaire

Cammas-Marion, Sandrine (1967-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Benvegnu, Thierry (Directeur de thèse / thesis advisor)

École nationale supérieure de chimie (Rennes) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université européenne de Bretagne (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale Sciences de la matière (Rennes) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Résumé / Abstract : Afin d’augmenter l’efficacité des principes actifs tout en diminuant leurs effets secondaires, beaucoup de recherches sont menées afin d’élaborer un vecteur permettant d’encapsuler des PAs et de les libérer à un endroit précis de l’organisme. Pour cela, il est nécessaire de concevoir un vecteur répondant à un cahier des charges strict. Le vecteur doit permettre le ciblage de la zone à traiter, être stable in vivo avant la libération du principe actif, biocompatible et non-toxique. Dans ce contexte, nous nous sommes donc fixés comme objectif de préparer et caractériser une famille de vecteurs nanoparticulaires constitués de polymères fonctionnels dégradables appartement à la même famille. Nous avons donc synthétisé de façon simple et reproductible six polymères fonctionnels dérivés du poly(acide malique), polymère reconnu comme biocompatible, dégradable et non toxique : deux polymères hydrophobes, les PMLABe et PMLAHe, quatre copolymères amphiphiles PEGylés, les PEG42-b-PMLABe , PEG42-b-PMLAHe, Biot-PEG62-b-PMLABe et Biot-PEG62-b-PMLAHe. A partir de ces matériaux, nous avons préparé par nanoprécipitation les nanoparticules correspondantes. La taille de ces nanoparticules varie entre 50 et 130 nm avec des indices de polydispersité très faibles. Des études de cytotoxicité in vitro ont montré que toutes les nanoparticules préparées étaient non toxiques. D’autre part, nous avons montré qu’il était possible d’encapsuler jusqu’à 30wt% de doxorubicine et que cette dernière conservait son efficacité in vitro. Enfin, des études in vitro à l’aide de nanoparticules encapsulant une sonde de fluorescence ont permis de montrer que la présence du ligand de ciblage biotine permettait d’augmenter la capture cellulaire des nanoparticules PEGylées ciblantes.

Résumé / Abstract : To increase the effectiveness of drugs while reducing side effects, much research is being conducted to develop a vehicle which will be able to encapsulate drugs and release them at a specific site in the body. For this, it is necessary to design a vehicle that meets strict specifications. The vector should allow targeting of the treatment area, be stable in vivo before the release of the drug, non-toxic and biocompatible. In this context, we consider to prepare and characterize a family of nanoparticles made of degradable functional polymers belonging to the same family. We therefore synthesized, in a simple and reproducible way, six functional polymers derived from poly(malic acid), which is recognized as a biocompatible, degradable and nontoxic polymer: two hydrophobic polymers, the PMLABe and PMLAHe, and four PEGylated amphiphilic copolymers, the PEG42-b-PMLABe, PEG42-b-PMLAHe, Biot-PEG62-b-PMLABe and Biot-PEG62-b-PMLAHe. Starting from these materials, we prepared by nanoprecipitation the corresponding nanoparticles. The size of these nanoparticles ranges from 50 to 130 nm with very low polydispersity indices. In vitro cytotoxicity studies have shown that all the prepared nanoparticles were non-toxic. On the other hand, we have shown that it was possible to encapsulate up to 30wt% of doxorubicin and that this drug retained its efficacy in vitro. Finally, in vitro studies using fluorescent probe loaded nanoparticles have shown that the presence of the targeting ligand, biotin, increased the cellular uptake of PEGylated targeting nanoparticles.