Date : 2014
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : français / French
Langue / Language : anglais / English
Résumé / Abstract : Introduction: Le vitiligo est une affection dépigmentante touchant 0,5 à 2% de la population générale. On distingue communément deux formes de la maladie : le vitiligo segmentaire et le vitiligo non segmentaire (VNS) ou vitiligo forme commune de la maladie. Une hypothèse physiopathologique la plus couramment admise est que la perte de mélanocytes dans le vitiligo est liée à une composante inflammatoire. L'infiltrat inflammatoire cutané est à prédominance lymphocytaire T (LT) avec la présence de LT CD8 + parfois localisés au niveau de la jonction dermo-épidermique, rappelant l'infiltrat de certaines dermatoses lichénoïdes comme le lupus, maladie caractérisée par une signature interféron (IFN)α, une cytokine inflammatoire majoritairement produite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pCD). Cependant le rôle de l'IFNα n'a jamais été démontré dans le vitiligo. Des cas de vitiligo induits suite à un traitement par IFNα, ont été rapportés, suggérant un lien possible entre cette cytokine et la pathogénie de la maladie. Méthode ; 17 patients atteints de vitiligo ont été inclus dans notre étude. Des biopsies cutanées réalisées en zone péri-lésionnelle ont été examinées en coloration HES et par immunohistochimie en analysant la présence d'un infiltrat lymphocytaire (CD3, CD4, CD8), macrophagique (Kp1), de pCD (CD123) et de cellules de langerhans (CD1a). Une "signature IFN" a été évaluée par immunomarquage de la protéine Mxa (exprimée spécifiquement en réponse à l'IFNα), du récepteur de chemokine CXCR3 et de son ligand CXCL9, ainsi que des marqueurs de cytotoxicité Granzyme B et Tia1. Des biopsies de patients sains et atteints de lupus ont été utilisées respectivement comme contrôles négatifs et positifs. Les marquages ont été évalués par analyses quantitatives et semi quantitatives. Résultats : Nous montrons que chez certains patients atteints de vitiligo présentant un infiltrat inflammatoire abondant, l'expression de la protéine Mxa est comparable à celle retrouvée dans les biopsies lupiques, et est ainsi significativement plus importante que dans les contrôles sains ou les patients atteints d'un VNS peu inflammatoire, suggérant une implication de l'IFNα. Cette hypothèse est confortée par la présence de pCD chez ces patients, également comparable à l'infiltrat lupique. Par ailleurs l'expression de MxA est corrélée à l'infiltrat de LT CXCR3+ exprimant des marqueurs de cytotoxicité, et associée à une forte expression du ligand CXCL9. De façon surprenante, l'intensité d'expression de MxA et l'importance de l'infiltrat prédominent en zone péri-lésionnelle et disparaissent en zone lésionnelle. Conclusion : Nos résultats démontrent pour la première fois chez l'homme que l'IFNAα fait partie de la composante inflammatoire au cours de la progression du vitiligo et suggèrent une nouvelle voie d'activation de l'auto-immunité et ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques.
Résumé / Abstract : Immune-mediated inflammatory responses are consistently observed in progressing vitiligo at the edge of depigmenting patches. Besides the role of the adaptive immune sytem, the profile of the innate immune response is now at the center of the stage. Here, we report that the plasmacytoid dentritic cell (pDC), which is the major interferon (IFN)-alpha producing cell type, is part of the immune infiltrate of perilesional skin of very progressive vitiligo with local production of MxA (an intracellular), protein specifically induced by IFNα). MxA expression was associated with enhanced expression of the type I IFNA-inducible ligand CXCL9 and correlated with the recruitment of CXCR3+ immune cells bearing cytotoxic markers. Interestingly, strong MxA expression was observed in perilesional skin in close apposition to remaining melanocytes, surrounded by a prominent T cell infiltrate, whereas MxA was not detectable in lesional skin, suggesting that IFNα production, is an early event in the progression of the disease. Altogether, our data highlight a new innate immune pathway leading to activation of auto-immune T cell responses in vitiligo.