Remodeling of lipid metabolism by interleukin-17A in human dendritic cells / Giulia Salvatore ; sous la direction de Annarosa Arcangeli et de Christine Delprat

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Catalogue Worldcat

Interleukine 17

Cellules dendritiques

Lipides -- Métabolisme

Histiocytose X

Simvastatine

Classification Dewey : 616.079

Arcangeli, Annarosa (Directeur de thèse / thesis advisor)

Delprat, Christine (Directeur de thèse / thesis advisor)

Vidal, Hubert (1963-.... ; biochimiste) (Président du jury de soutenance / praeses)

Matarese, Giuseppe (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Fisson, Sylvain (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Aricò, Maurizio (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Université Claude Bernard (Lyon) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Università degli studi (Florence, Italie) (Organisme de cotutelle / degree co-grantor)

École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. LBMC (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Nous avons découvert que les DC pathologiques (LCH DC) qui s’accumulent dans les granulomes de patients atteints d’histiocytose langerhansienne (LCH) produisent l’IL-17A (Coury et al, Nat Med 2008). In vitro, les LCH DC fusionnent en cellules géantes (MGC) sous l’influence de leur production autocrine d’IL-17A. In vivo, les granulomes de LCH DC et MGC détruisent les tissus. Pendant la thèse, nous avons étudié les transcriptomes des monocytes, DC, traitées ou non par l’IL-17A et des LCH DC. L’IL-17A induit BCL2A1, un membre de la famille Bcl-2 qui prolonge la survie des DC. Elle induit aussi les chémokines CCL20 et CCL2, qui regroupent les DC avant leur fusion. L’induction du récepteur nucléaire LXR-α, de protéines impliquées dans le métabolisme, le transport et le stockage des lipides témoignent d’un profond remodelage lipidique. Après la confirmation de ces régulations par PCR et western, les goutelettes lipidiques sont quantifiées à l’huile rouge, puis l’analyse lipidomique révèle l’augmentation de phospholipides, triglycérides, esters de cholestérol et cholestérol par l’IL-17A dans les DC qui sont aussi capables de capturer du palmitate extracellulaire fluorescent. Les transcriptomes des DC traitées à l’IL-17A et des LCH DC sont similaires. La simvastatine qui bloque la synthèse de cholestérol tue les LCH DC. Ce travail établit pour la première fois que l’IL-17A affecte profondément le métabolisme lipidique des DC, une activité qui pourrait avoir d’importantes applications dans les maladies chroniques inflammations associées à une dérégulation lipidique comme l’athérosclérose, l’obésité, la tuberculose et la LCH

Résumé / Abstract : We found that the pathological DCs (DC LCH), accumulating in the granulomas of patients affected with Langerhans cell histiocytosis (LCH), produce IL-17A (Coury et al, Nat Med 2008). In vitro, LCH DCs form multinucleated giant cells (MGC) by a fusion process, under the influence of their IL-17A autocrine production. In vivo, granulomas, which are mainly composed of LCH DCs and MGCs, destroy tissues of the patients. During the PhD, we studied the transcriptomes of monocytes, DCs, treated or not with IL-17A, and LCH DCs. IL-17A induceed BCL2A1, a member of the Bcl-2 family that prolonged DC survival. It also induced the CCL2 and CCL20 chemokines that clustered DC, a process required to license DC fusion. The inductions of LXR-α nuclear receptors, proteins involved in metabolism, transport and storage of lipids signed a deep lipid remodeling induced by IL-17A in DCs. We confirmed these regulations by PCR and western studies, then the lipid droplets were quantified after Oil Red-O staining. Further lipidomic analysis revealed an increase of phospholipids, triglycerides, cholesteryl esters and cholesterol by IL-17A in DCs, which are also able to capture extracellular fluorescent palmitate. Transcriptomes of DCs treated with IL-17A and LCH DCs were similar. Simvastatin, which inhibits the synthesis of cholesterol, killed LCH DC. For the first time, this work establishes that IL-17A profoundly affects the lipid metabolism of DCs, an activity that may have important applications in chronic inflammations associated with lipid deregulations such as atherosclerosis, obesity, tuberculosis and LCH