Modélisation numérique des aspects immunologiques de la réaction à l'infection à HPV et de la vaccination anti-HPV par Gardasil® / Gustavo Olivera-Botello ; sous la direction de Jean-Pierre Boissel et de Benoît Soubeyrand

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Papillomavirus

Papillomatose

Vaccins

Réponse immunitaire

Classification Dewey : 616.079

Boissel, Jean-Pierre (1939-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Soubeyrand, Benoît (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Gouzé, Jean-Luc (Président du jury de soutenance / praeses)

Rodin, Vincent (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Thomas, Stephen Randall (1951-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Mathevet, Patrice (1960-....) (Membre du jury / opponent)

Monneret, Guillaume (1967-....) (Membre du jury / opponent)

Université Claude Bernard (Lyon) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : L’infection au papillomavirus humain (HPV) est connue pour être le principal facteur causal d’une série de maladies aussi bien bénignes (condylomatose ano-génitale, papillomatose lyringée, et autres) que malignes (cancer du col de l’utérus, certains cancers ORL, et autres). Deux vaccins prophylactiques (Gardasil® et Cervarix®) sont sur la marché depuis à peu près quatre ans pour prévenir cette infection. Le présent travail de thèse comportait trois objectifs principaux : i) étudier in-silico l’immunogénicité du vaccin Gardasil® ; ii) étudier in-silico l’histoire naturelle d’une infection à HPV et iii) évaluer in-silico le potentiel de l’hypothèse thérapeutique suivante : l’administration intramusculaire du vaccin Gardasil® chez des patients atteints d’une papillomatose laryngée induirait un effet bénéfique car l’arrivée des immunoglobulines au tissu affecté empêcherait l’HPV de compléter son cycle de vie et, par conséquent, la maladie de se propager. Les principales conclusions sont : i) pour qu’une papillomatose laryngée ne s’étende pas il faudrait, d’après nos simulations, que le taux d’IgGs sériques soit maintenu au-dessus de 200 mMU/mL ; ii) pour rester, sur une période de 10 ans, le plus longtemps possible au-dessus de ce seuil (d´effet thérapeutique), en administrant la quantité minimale de vaccin, il faudrait, d’après nos simulations, suivre le protocole suivant : l’immunisation de base (à 0, 2 et 6 mois), suivie de trois rappels successifs tous les six mois jusqu’au 24ème mois, suivis d’un rappel 18 mois plus tard ; iii) par ailleurs, il semble inutile (voire contreproductif), d’après nos simulations, de modifier le schéma traditionnel de base (0-2-6 mois)

Résumé / Abstract : Two prophylactic vaccines have demonstrated to prevent infections with the human papillomavirus (HPV). Thus, they have been in the market for the last four years, or so. The three main objectives of the present project were: i) to study in-silico the immunogenicity of one of these vaccines (Gardasil®); ii) to study in-silico the natural history of an HPV infection, and iii) to assess in-silico the potential of the following therapeutic hypothesis : the intramuscular administration of Gardasil® to patients already suffering from a recurrent respiratory papillomatosis would result in a better prognosis thanks to the fact that the HPV-specific immunoglobulins that would bathe the affected tissue would impede the virus to complete its life cycle and, therefore, the disease to progress. The main conclusions are: i) according to our simulations, the minimum serum IgG titer required for hampering the progression of a recurrent respiratory papillomatosis would be 200 mMU/mL ; ii) in order to keep, within a time window of ten years, the anti-HPV IgG titer over the just-mentioned therapeutic-effect threshold, the biggest possible fraction of time and through the administration of the smallest possible number of booster doses, it would be necessary, according to our simulations, to adopt the following vaccination schedule: the basic three doses (at months 0, 2 and 6), followed by three successive booster doses, every six months, until reaching the 24th month, followed by a late final booster dose, 18 months later. iii) incidentally, it would seem to be inappropriate, according to our simulations, to modify the original initial vaccination schedule (at months 0, 2 and 6)