Protéine HBx du Virus de l'Hépatite B : impact sur la prolifération et la carcinogenèse hépatique / Ivan Quétier ; sous la direction de Dina Kremsdorf

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Hépatite B

Carcinome hépatocellulaire

Foie -- Maladies

Foie -- Régénération (biologie)

Kremsdorf, Dina (Directeur de thèse / thesis advisor)

Marullo, Stefano (Président du jury de soutenance / praeses)

Chemin, Isabelle (19..-.... ; auteur d'une thèse de médecine) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Lotersztajn, Sophie (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Féray, Cyrille (Membre du jury / opponent)

Neuveut, Christine (19..-.... ; biologiste) (Membre du jury / opponent)

Desdouets, Chantal (1968-.... ; chercheur) (Membre du jury / opponent)

Université Paris Descartes (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Biochimie, biothérapies, biologie moléculaire, infectiologie (Paris ; 2009-2013) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Résumé / Abstract : Avec près de 350 millions de personnes chroniquement infectées, et malgré l’existence de vaccins efficaces, le virus de l’Hépatite B (VHB) reste un problème majeur de santé publique. Parmi les protéines virales, la protéine régulatrice HBx possèdent des activités qui pourraient être particulièrement impliquées dans le développement de CHC. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux différences biologiques entre la protéine HBx issue d’une région non tumorale (HBx-NT) et la protéine HBx issue d’une région tumorale (HBx-T) d’un même patient. En particulier, nous nous sommes intéressés à la régénération hépatique après hépatectomie partielle et à la carcinogenèse hépatique dans un modèle murin transgénique. Nous avons démontré l’absence d’impact de la forme tronquée de la protéine HBx sur la régénération hépatique. Nous avons démontré que la protéine HBx entière avait la capacité d’activer la sécrétion d’IL-6 dans la phase d’initiation de la régénération hépatique, conduisant à l’hyperactivation de STAT3, l’accumulation de SOCS3 et la diminution de phosphorylation de ERK. Au final, la protéine HBx entière induit un retard de régénération hépatique. Nous avons démontré une cinétique d’apparition de tumeurs plus rapide chez les souris HBx-T que chez les souris HBx-NT après injection d’un carcinogène chimique. Nous avons aussi pu observer que les deux formes HBx-T et HBx-NT sensibilisaient les hépatocytes à l’apoptose, au cours d’un dommage hépatique aigue, et que cette sensibilisation à l’apoptose pouvait en partie rendre compte de l’effet co-carcinogène observé chez les souris HBx-T et HBx-NT. L’ensemble de mes résultats a permis de mieux comprendre les mécanismes par lesquels la protéine HBx participe au développement de CHC.

Résumé / Abstract : Hepatitis B virus (HBV) is a worldwide health issue, as it is estimated that 350 millions people are chronically infected. Among the viral proteins, HBx is thought to be involved in hepatocellular carcinoma (HCC) development. In this work, we were interested in biological differences between HBx sequence from non tumoral region (HBx-NT) compared to HBx from tumoral region (HBx-T) from a single patient. In particular, we studied liver regeneration after partial hepatectomy et hepatocarcinogenesis in a transgenic mice model. We demonstrated that HBx-T did not modulate liver regenereation. We also showed that HBx-NT induced IL-6 overexpression during priming phase of liver regeneration, and that IL-6 overexpression was involved in STAT3 hyperactivation, SOCS3 accumulation and inhibition of ERK. Overall, HBx-NT induced IL-6 overexpression was responsible for a delay in liver regeneration. Moreover, we showed that HBx-T induced a faster development of hepatic tumor after DEN initiation, compared to HBx-NT. Both HBx forms were involved in an apoptosis sensibilization during acute liver injury, that could be involved in co-carcinogenic effect of HBx-T and HBx-NT. Overall, my results participate to the comprehension of HBx impact on liver carcinogenesis