Mort développementale des cellules de Purkinje / Jennifer Rakotomamonjy ; sous la direction de Abdel Ghoumari

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

GABA

Mifépristone

Cellules de Purkinje -- Dissertation universitaire

Mort cellulaire -- Dissertation universitaire

Ghoumari, Abdel (Directeur de thèse / thesis advisor)

Daniel, Hervé (19..-.... ; chercheur en neurosciences) (Président du jury de soutenance / praeses)

Dusart, Isabelle (19..-.... ; directrice de recherche) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Michel, Patrick Pierre (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Marty, Serge (Membre du jury / opponent)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille (Le kremlin Bicêtre, Val de Marne) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : La mort cellulaire programmée est un processus essentiel dans le développement du système nerveux central. Les cellules de Purkinje, en culture organotypique de cervelet, meurent si le tissu est prélevé durant la première semaine postnatale. En dehors de cette période critique, elles survivent. Cette mort massive en culture est supposée refléter un processus naturel dans le cervelet immature. Il a été préalablement démontré que le stéroïde de synthèse mifépristone permet de sauver ces neurones de la mort par un mécanisme qui induit leur dépolarisation. Nous montrons que la libération spontanée du neurotransmetteur GABA induit l’activation des récepteurs GABAA, laquelle entraine une décharge à haute fréquence et la mort des cellules de Purkinje. Cette toxicité du GABA est aussi accompagnée d’une libération de calcium intracellulaire. La mifépristone dépolarise le potentiel de membrane des cellules de Purkinje à une valeur supérieure au potentiel d’inversion du chlore, abolissant ainsi toute décharge et les conductances GABAergiques. De plus, le stéroïde exerce son effet neuroprotecteur par l’intermédiaire du BDNF et de l’inhibition de la voie de la MAP-kinase p38. Ces données représentent une piste nouvelle dans la recherche de traitements prévenant la toxicité du GABA dans le cerveau immature.

Résumé / Abstract : Programmed cell death is an essential feature of the central nervous system during development. Purkinje cells, in cerebellar organotypic slice cultures, die when tissue is taken from one-week-old animals. Beyond this critical period, they survive. This massive death is supposed to reflect a naturel process occurring in the developing cerebellum. The synthetic steroid mifepristone allows neuron to survive by a mechanism involving depolarization. We show that the spontaneous release of the neurotransmitter GABA induces the activation of GABAA receptors which leads to Purkinje cell firing and death. This GABA toxicity is also accompanied by an intracellular calcium release. Mifepristone depolarizes Purkinje cell membrane potential to a value above chloride reversal potential, thus shunting spiking activity and GABAergic conductance. Moreover, the steroid neuroprotective effect is mediated by the neurotrophic factor BDNF and involves the inhibition of p38 MAP-kinase pathway. Our data provide new insights in the search for treatments preventing GABA toxicity in the developing brain.