Rôle de BMP6 et de HFE dans la régulation de l'entrée du fer dans l'organisme [Ressource électronique] / Léon Kautz ; directeurs de thèse Hélène Coppin, Marie-Paule Roth

Date :

Editeur / Publisher : Toulouse , 2010

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Hémochromatoses

Fer dans l'organisme

Troubles du métabolisme du fer

Hepcidine

Coppin, Hélène (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Roth, Marie-Paule (1953-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université Toulouse 3 Paul Sabatier (1969-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Relation : Rôle de BMP6 et de HFE dans la régulation de l'entrée du fer dans l'organisme / Léon Kautz ; directeurs de thèse Hélène Coppin, Marie-Paule Roth / [S.l.] : [s.n.] , 2009

Résumé / Abstract : Le fer est un élément indispensable à l'organisme pour de nombreux processus biologiques et se caractérise par sa capacité à générer des radicaux libres. Il est apporté par l'alimentation mais il n'existe pas de système d'excrétion actif du fer. En cas d'absorption excessive, il peut rapidement devenir toxique, en particulier pour le foie où il est stocké en grande majorité. L'absorption du fer nécessite donc d'être finement régulée en fonction des besoins afin d'éviter l'établissement d'une surcharge potentiellement délétère. Dans certaines maladies comme l'hémochromatose, une maladie génétique due à une mutation ponctuelle dans le gène HFE, cette régulation est biaisée et le fer s'accumule dans le foie. L'entrée du fer dans l'organisme est régulée au niveau intestinal par l'hepcidine, un peptide synthétisé par le foie. L'hepcidine lie la ferroportine, le seul exportateur de fer connu à ce jour, et induit son internalisation et sa dégradation, inhibant ainsi le passage du fer au compartiment sanguin. L'expression de l'hepcidine est modulée par le contenu en fer dans l'organisme et dirigée par la voie de signalisation des " Bone Morphogenetic Proteins ". Nous avons montré in vivo chez la souris que l'expression des gènes Bmp6, Smad7, Id1 et Atoh8 est, comme l'hepcidine, modulée par le contenu en fer dans l'organisme. Nous avons ensuite mis en évidence le rôle essentiel de BMP6 dans l'activation de la voie des BMPs en réponse au fer en étudiant des souris Bmp6-/-. Enfin, nous avons montré à l'aide de souris Hfe-/- que l'expression de Bmp6 était indépendante de HFE et que HFE interviendrait dans la cascade de signalisation BMP6/Smad pour réguler l'expression de l'hepcidine.

Résumé / Abstract : Iron is essential for many of the biological reactions carried out by living systems. However, free iron in solution can form highly reactive oxygen species and become toxic. The major source of iron is its absorption from the diet at the surface of the entérocytes. As there is no physiological means for excreting iron in mammals, systemic iron must be maintained by tight regulation to avoid potentially deleterious overload. In some diseases like hereditary hemochromatosis (HH), one of the most common genetic disorder in northern Europe caused by a single mutation in the HFE gene, this regulation is disrupted. In the absence of treatment, gradual deposition of iron in parenchymal tissues may lead to severe organ damage such as hepatic fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Hepcidin, a peptide secreted by the liver, is the key regulator of intestinal iron absorption. It binds to ferroportin, the only known iron exporter today, and induces its degradation. Its expression is regulated by the body iron content, enhanced by iron excess and repressed by iron deficiency, and directed by the BMP-SMAD signaling pathway. We have shown that, similarly to hepcidine, Bmp6, Id1, Smad7 and Atoh8 genes expression is significantly modulated genes by dietary iron in the mouse liver. Using Bmp6 KO mice, we have provided evidence that BMP6 is critical to activate the signalling cascade directing hepcidin expression and body iron homeostasis. Finally, we have demonstrated using Hfe deficient mice that the increase in Bmp6 gene expression secondary to iron overload is independent of HFE and that HFE is implicated in the BMP6/Smad signalling cascade directing hepcidin expression.