La pharmacogénétique du type CYP2C9 et des anticoagulants oraux / Sandrine Morin ; sous la dir. de Philippe Beaune

Date :

Editeur / Publisher : [S.l.] : [s.n.] , 2003

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Catalogue Worldcat

Cytochrome P450 -- Mécanisme d'action

Pharmacogénétique

Anticoagulants -- Métabolisme

Phénotype

Beaune, Philippe (19..-.... ; biochimiste) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université Paris Descartes (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Résumé / Abstract : Le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) métabolise 20% des médicaments et est impliqué dans le métabolisme de molécules à index thérapeutique étroit : warfarine (antagoniste de la vitamine K, AVK), acénocoumarol (AVK). Ce CYP est génétiquement polymorphique. Deux allèles CYP2C9*2 et CYP2C9*3 affectent la posologie de la warfarine. Les patients ayant un de ces allèles (métaboliseurs lents, ML) ont des posologies d'AVK (warfarine, acénocoumarol) significativement plus faibles que les patients sans ces mutations. Il n'y a aucun test de phénotypage pour détecter les ML. Nous avons essayé de mettre au point un test de phénotypage avec le diclofénac puis l'acénocoumarol. Aucune de ces molécules ne convient pour causes pharmacocinétiques (diclofénac) ou de la grande variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique (VIRPD) à l'acénocoumarol. Mais nos travaux montrent que l'allèle CYP2C9*3 sous sa forme homozygote accroît la réponse PD et est responsable de surdosages aux anticoagulants oraux. Il est inutile de rechercher cet allèle chez les Asiatiques où il est extrêmement rare. Les allèles du CYP2C9 n'expliquent qu'une partie de la VIRPD aux AVK.

Résumé / Abstract : Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) metabolises 20 % of drugs and is involved in the metabolism of molecules with narrow therapeutic index: warfarin (antagonist of the vitamin K, AVK), acenocoumarol (AVK). CYP2C9 is genetically polymorphique. Two alleles CYP2C9*2 and CYP2C9*3 affect doses of warfarin. Patients carrying one of these alleles (poor metabolisers, PM) have significantly lower doses of AVK (warfarin, acenocoumarol) than patients without these mutations. There is no phenotyping test to identify PM. We tried to establish a phenotyping test using diclofenac then acenocoumarol. None of these drugs agrees for pharmacokinetic reasons (diclofenac) or for the great interindividual variability of the acenocoumarol pharmacodynamic answer. But our works show that the CYP2C9*3 allele under its homozygous shape increases the acenocoumarol pharmacodynamic answer and is responsible for overdoses in oral anticoagulants. It is useless to research CYP2C9*3 in the Asian population because of its rarity. CYP2C9 alleles explains only a part of the interindividual variability of the pharmacodynamic answer to oral anticoagulants