Nouvelle voie d’accès aux déméthoxy-4 anthracyclines à partir d’acides sacchariniques / par Fatima-Zahra Tahiri, ép. Bennani ; [sous la direction de] C. Monneret

Date : 1985

Editeur / Publisher : [Lieu de publication inconnu] : [éditeur inconnu] , 1985

Type : Livre / Book

Langue / Language : français / French

Toxicologie cellulaire

Bennani, Fatima-Zahra (Auteur / author)

Monneret, Claude (Directeur de thèse / thesis advisor)

Université Paris-Sud (1970-2019) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Résumé / Abstract : La synthèse de la (+)-désacétyl-9 hydroxyméthil-9 déméthoxy-4 daunomycinone a été réalisée en sept étapes avec un rendement de 20 à 30%. La stratégie de construction du système tétracyclique fait intervenir deux condensations aldoliques successives (inter puis intramoléculaire) selon les conditions de Marschalk ou de Lewis entre la leucoquinizarine (noyaux DCB) et un aldéhyde dérivé de l’α-D-isosaccharino-1,4 lactone (précurseur du cycle A). L’utilisation de cet hydrate de carbone permet d’éviter l’introduction délicate des alcools en C-7 et/ou en C-9 en fin de synthèse. Le contrôle de la stéréochimie au cours de la séquence réactionnelle ainsi que la stéréospécificité de la cyclisation conduisant exclusivement à la configuration naturelle cis 7(s), 9(s) des anthracyclinones, constituent deux aspects intéressants de cette synthèse. Le produit de couplage de cet aglycone avec le chlorure du désoxy-2-L-fucose semble très prometteur dans la mesure où les premiers tests de cytotoxicité in vitro ont révélé une activité proche de celle de la doxorubicine.

Résumé / Abstract : A seven steps synthesis of (+)-4-déméthoxy-9-déacétyl-9-hydroxyméthyl daunomycinone is described with an overall yield of ~20 to 30%. The strategy of the tetracyclic ring construction required two successive aldol condensation reactions (inter and intramolecular) under Lewis or Marschalk conditions between leucoquinizarine (DCB ring) and an aldehyde derived from the α-D-isosaccharino-1,4 lactone (precursor of ring A). The use of this highly functionalized carbohydrate avoids the incorporation of the hydroxyl groups at C-7 and/or C-9 at the last stage. Two noteworthy aspects of the synthesis were the stereocontrolled sequence and the stereospecific cyclization leading exclusively to the natural configuration 7(s), 9(s) cis of anthracyclinones. The anthracycline resulting from the coupling with 2-déoxy-L-fucose chloride is great interest since the first cytotoxicity tests show a similar activity in vitro to that of doxorubicin.