Synthèse et évaluation in vitro de nouveaux dérivés de l'acide éthacrynique comme agents anticancéreux / Abdelmoula El Abbouchi ; sous la direction de Franck Suzenet et de Gérald Guillaumet et de Saïd El Kazzouli

Résumé / Abstract : De nos jours, le cancer représente la deuxième cause de mortalité dans l’ensemble des pays développés après les maladies cardiovasculaires. Pour cette raison, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouvelles molécules à visée thérapeutique comme agents anticancéreux. D’un point de vue chimique, nous avons réalisé des modifications au niveau de la fonction acide carboxylique et au niveau de la partie aromatique de l’acide éthacrynique (AE). Les différentes modifications structurales ont permis de concevoir une librairie diversifiée d’analogues originaux de l’AE. Dans la première partie, nous avons préparé une nouvelle série de dérivés de l’AE, possédant des motifs sulfonamides, urées ou thiourées via une réaction de couplage peptidique de l’AE avec des aminosulfonamides, des uréoamines ou des thiouréoamines préalablement synthétisées. La deuxième partie a été réservée à la préparation d’autres familles d'analogues de l’AE possédant un motif triazole, en faisant appel à des réactions de cycloaddition de Huisgen. Parallèlement, des dérivés fluorescents de l’AE ont été préparés. La dernière partie de ce mémoire a été consacrée à la modification de la partie aromatique de l’AE, dans le but d’augmenter la réactivité de l'accepteur de Michael en utilisant de nouvelle méthode de synthèse. D’un point de vue pharmacologique, l’ensemble des résultats obtenus montrent que la plupart des dérivés de l’AE synthétisés présentent des activités antiprolifératives significatives avec des valeurs d'IC₅₀ qui vont du micromolaire (µM) jusqu’au nanomolaire (nM) sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses et ce, avec des excellentes sélectivités (>80%).

Résumé / Abstract : Nowadays, cancer is the second leading cause of death in the developed countries after cardiovascular disease. Basing on these statistics, we are interested in the design and synthesis of new molecules as new potent anticancer agents. From a chemical point of view, we carried out the modifications of the carboxylic acid function and the aromatic part of the ethacrynic acid (EA). The different structural modifications were made to design a diverse library of original EA analogs. In the first part of this manuscript, we prepared a new series of EA derivatives, carrying sulfonamide, urea or thiourea moieties via a peptide coupling reaction between the EA and aminosulfonamides, ureoamines or thioureamines, previously synthesized. The second part was reserved for the preparation of other families of EA bearing triazole moiety, using Huisgen cycloaddition reactions. Simultaneously, fluorescent EA derivatives have also been synthesized. In order to increase the reactivity of the Michael acceptor, the last part of this thesis was devoted to the modification of the aromatic ring of EA using new synthesis method. From a pharmacological aspect, all the obtained results showed that most of the synthesized EA derivatives exhibited significant antiproliferative activities with IC₅₀ values ranging from micromolar (µM) to nanomolar (nM) on a panel of cancer cell lines, with excellent selectivities (> 80%).