Etude des mécanismes et cibles thérapeutiques des synucléinopathies / Margaux Teil ; sous la direction de Benjamin Dehay

Résumé / Abstract : Mon projet de thèse s’inscrit dans l’étude des synucléinopathies, une famille de maladies neurodégénératives. Les trois principales synucléinopathies sont la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée et la démence à corps de Lewy. Ces maladies sont caractérisées par une perte de neurones dans des régions cérébrales spécifiques et la présence d’inclusions intra-cytoplasmiques positives pour l’α-synucléine dans les neurones (Corps de Lewy) ou dans les oligodendrocytes (Inclusions gliales cytoplasmiques). Les causes d’induction de ces maladies restent encore inconnues et les traitements curatifs sont inexistants. L’objectif de mon travail de thèse visait à étudier les mécanismes neurodégénératifs et de potentielles cibles thérapeutiques dans le contexte des synucléinopathies. Je me suis tout d’abord intéressée aux mécanismes impliqués dans la transmission de l’α-synucléine issue de patients atteints de l’atrophie multisystématisée. Ce travail nous a permis de développer un potentiel nouveau modèle de l’atrophie multisystématisée chez la souris et le primate non-humain, par la transmission de l’α-synucléine dans le cerveau. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à des cibles thérapeutiques éventuelles pour la maladie de Parkinson dans un même modèle animal de la pathologie. Nous avons pu vérifier l’efficacité et la pertinence de trois différentes stratégies ciblant plusieurs mécanismes affectés dans la maladie de Parkinson dans le but d’induire une protection des neurones dopaminergiques de la substance noire des souris. Nous avons pu démontrer une dérégulation des niveaux de zinc au cours de la pathologie qui a suscité l’intérêt de cibler son homéostasie dans le cerveau à travers une molécule chélatrice du zinc. Ensuite, la surexpression d’un facteur de transcription impliqué dans la survie des neurones dopaminergiques ainsi que dans le stress oxydatif et le protéasome a montré son intérêt comme cible thérapeutique de la maladie de Parkinson. Enfin, une molécule anti-agrégative a aussi démontré sa capacité à induire une neuroprotection. En résumé, ces travaux montrent d’abord l’importance de l’α-synucléine dans la mise en place et la progression des synucléinopathies, mais aussi la nécessité de cibler d’autres mécanismes dérégulés dans ces pathologies pour proposer des nouvelles stratégies thérapeutiques.

Résumé / Abstract : My thesis focused on the study of synucleinopathies, a family of neurodegenerative diseases. The three main synucleinopathies are Parkinson’s disease, multiple system atrophy, and dementia with Lewy bodies. These diseases are characterized by the loss of neurons in various brain regions and the presence of intracytoplasmic α-synuclein-positive inclusions. These inclusions are located either in neurons (Lewy bodies) or in oligodendrocytes (Glial cytoplasmic inclusions). The trigger and cause for the formation of these inclusions remain unknown, and no curative treatments currently exist. The objective of my thesis was to study the neurodegenerative mechanisms and potential therapeutic strategies of these synucleinopathies. For this, I was first interested in the mechanisms implicated in the transmission of α-synuclein from multiple system atrophy patients. This allowed us to develop a potential new model to study multiple system atrophy in both mice and non-human primates by spreading of α-synuclein within the brain. In the second part, we wanted to investigate potential therapeutic targets in the same model of Parkinson’s disease. This study confirmed the efficacy and pertinence of three different strategies that target various mechanisms of Parkinson’s disease to induce the protection of dopaminergic neurons of the substantia nigra in a mouse model. By modulating zinc levels, we demonstrated the importance of zinc concentrations in the brain and the therapeutic interest in targeting metal homeostasis via specific chelators. We then used viral vectors to overexpress a transcription factor implicated in dopaminergic neuron survival, oxidative stress and proteasome activity in the substantia nigra of a mouse model of Parkinson’s disease. Finally, we used an anti-aggregative molecule to determine its efficacy in protecting neurons in the same mouse model. Altogether, this thesis work showed the implication of α-synuclein in triggering and propagating synucleinopathies, the importance of targeting this protein, and other dysregulated cellular mechanisms to discover potential therapies.