Neurodevelopmental impact of perinatal inflammation : targets for neuroprotection? / Cindy Bokobza ; sous la direction de Pascal Dournaud

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Troubles du spectre de l'autisme

Microglie

Neuro-inflammation

MicroARN

Sérotonine

Myélinisation

Synapses

Trouble du spectre autistique -- Dissertation universitaire

Microglie -- Dissertation universitaire

microARN -- Dissertation universitaire

Sérotonine -- Dissertation universitaire

Synapses -- Dissertation universitaire

Dournaud, Pascal (19..-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Zujovic, Violetta (19..-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Raineteau, Olivier (1974-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Van Steenwinckel, Juliette (1980-....) (Membre du jury / opponent)

Université Paris Cité (2019-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Promoting Research Oriented Towards Early CnS Therapies (Paris) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Le consensus général concernant les troubles neuro-développementaux, notamment les troubles du spectre autistique (TSA), est qu’ils proviennent de défauts de développement précoces dans la formation du cerveau. Ceci entraînant une modification des circuits neuronaux responsables du comportement pathologique. La prématurité est souvent liée à la survenue d'une inflammation et les nouveau-nés prématurés courent un risque dix fois plus élevé de développer des symptômes analogues aux TSA que les nourrissons nés à terme. De plus, des études cliniques ont démontré des processus neuro-inflammatoires dans différentes régions du cerveau chez les enfants autistes nés à terme : dans le cortex frontal, l'hippocampe et le cervelet. Le principal relais de la réponse environnementale dans le cerveau, y compris les réactions inflammatoires, sont les cellules microgliales, macrophages résidents du cerveau qui surveillent en permanence leur environnement. De plus, au cours du développement, la microglie joue un rôle crucial lors de l’élagage synaptique et de la myélinisation menant à la formation d'un cerveau mature. Dans un contexte inflammatoire, la microglie est activée et participe à la libération locale de cytokines pro-inflammatoires. Notre hypothèse est donc qu’une exposition à l'inflammation périnatale aurait un impact sur les anomalies du développement neurologique conduisant à un TSA. En utilisant un modèle murin d’inflammation périnatale induite par une injection d’IL-1? entre le jour postnatal (P)1-5, ce projet démontre (i) qu’il existe une inflammation région-spécifique et du lien entre l’inflammation périnatale et l’apparition de phénotypes de type autistiques à différents stades du développement ; et (ii) nous avons réussi à identifier deux nouvelles cibles potentielles pour limiter les anomalies du développement neurologique : les microARNs et le récepteur 5HT-7. Ce projet innovant a pour objectif d'identifier des marqueurs de diagnostic potentiels facilitant la détection précoce des TSA chez les prématurés sur la base d'indicateurs inflammatoires et de nouvelles cibles thérapeutiques pour la neuroprotection.

Résumé / Abstract : A general consensus regarding neurodevelopmental disorders including Autism Spectrum Disorder (ASD) is that they originate from early development defects in brain formation, leading to altered neuronal circuitry responsible for the pathological behavior. Preterm birth is often linked to the occurrence of inflammation and preterm infants have a ten times higher risk of developing ADS-like symptoms than infants born at term. Moreover, some clinical studies reported ongoing neuroinflammation processes in different brain regions in autistic infants including frontal cortex, hippocampus and cerebellum. The major relay of the environmental response in the brain, including inflammatory responses, is microglia cells, the brain resident macrophages that continuously survey their local environment. Moreover, during development microglia play a critical role during the synaptic pruning and myelination to contribute to the formation of a mature brain. In an inflammatory context, MG are activated and participated to the local release of pro-inflammatory cytokines. Our hypothesis is, therefore, that an exposition to perinatal inflammation impacts on neurodevelopmental defects leading to ASD. Using a mouse model of perinatal inflammation induced by IL-1? injection between post-natal day (P)1-5, this project demonstrates that i) there is region specific inflammation and an impact of perinatal inflammation on the onset of ASD-like phenotypes at different developmental stages in mice and (ii) we successfully identify two new potential targets to limit neurodevelopmental defects: microRNAs and the 5HT-7 receptors. This innovative project has as objective to identify potential diagnosis markers to facilitate an early detection of ASD in premature infants based on inflammatory indicators and new therapeutic targets for neuroprotection.