Impact of OGT on late steps of the hepatitis C virus replication cycle / Katharina Herzog ; sous la direction de Mirjam Zeisel et de Thomas Baumert

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : anglais / English

Virus de l'hépatite C -- Métabolisme -- Génétique

Cancérogenèse

Transcription génétique

MicroARN

N-acetylglucosaminyltransferase -- Dissertation universitaire

Classification Dewey : 572.8

Classification Dewey : 579.2

Classification Dewey : 616.91

Zeisel, Mirjam (1976-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Baumert, Thomas (1965 -....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Georgel, Philippe (Membre du jury d'une thèse de doctorat en Hématologie) (Président du jury de soutenance / praeses)

Roingeard, Philippe (19..-....) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Martin, Annette (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Université de Strasbourg (2009-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : L'hépatite C est causée par le virus de l'hépatite C (HCV) qui est responsable de maladies chroniques du foie et l’une des principales causes de développement du carcinome hépatocellulaire (CHC). L'infection des hépatocytes humains par le HCV est un processus en plusieurs étapes impliquant des facteurs viraux et des facteurs de l'hôte. Les microARN (miR) sont de petits ARN non codants qui régulent l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. En utilisant un criblage génomique de miR, nous avons identifié miR-501-3p et miR-619-3p comme modulateurs de l’assemblage et l’export du HCV. Nous avons découvert que ces miR régulent l'expression de l’OGT (UDP-N-acétylglucosamine-peptide N-acétylglucosaminyltransférase) et identifié l'OGT et la O-GlcNAcylation comme régulateurs de la morphogénèse et de l'infectiosité du HCV. De plus, l'expression de l'OGT dans les tissus hépatiques de patients infectés par le HCV était associée à la maladie hépatique et au cancer. En plus de son effet sur la morphogénèse du HCV, l'OGT peut donc jouer un rôle dans les maladies hépatiques induites par le HCV et l'hépatocarcinogenèse.

Résumé / Abstract : Hepatitis C is caused by the hepatitis C virus (HCV) leading in most subjects to chronic liver infection resulting in chronic hepatitis and progressive liver disease and thereby to development of lethal complications, i.e. cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Infection of human hepatocytes by HCV is a multistep process involving viral and host factors. microRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that post-transcriptionally regulate gene expression. A functional high-throughput miRNA mimic screen identified miR-501-3p and miR-619-3p as novel modulators of HCV assembly/release. We discovered that these miRNAs regulate O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) protein expression and identified OGT and O-GlcNAcylation as regulators of HCV morphogenesis and infectivity. Furthermore, increased OGT expression in patient-derived liver tissue was associated with HCV liver disease and cancer. In addition to its effect on HCV morphogenesis, OGT may thus play a role in HCV-induced liver disease and hepatocarcinogenesis.