Planification, synthèse et activité tripanocide et leishmanicide de nouveaux dérivés hybrides à partir de 2-isoxazoline aza-bicyclique et 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / Marlène Saraiva de Araujo Neta ; sous la direction de Pascal Marchand et de Antônio Rodolfo De Faria

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : portugais / Portuguese

Trypanosomiase

Leishmaniose

Maladies rares

Vaccins antiparasitaires

Marchand, Pascal (1970-.... ; chercheur en chimie thérapeutique) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Rodolfo De Faria, Antônio (Directeur de thèse / thesis advisor)

Galdino Da Rocha Pitta, Maira (1981-) (Président du jury de soutenance / praeses)

Bezerra Mendonça Junior , Francisco Jaime (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Nascimento De Oliveira, Ronaldo (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Le Pape, Patrice (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Valéria, Pereira Hernandes (Membre du jury / opponent)

Université de Nantes (1962-2021) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Universidade federal de Pernambuco (Récife, Brésil) (Organisme de cotutelle / degree co-grantor)

École doctorale Biologie-Santé (Nantes) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Résumé / Abstract : Neglected diseases reach millions of people around the world. Among these are Chagas disease and Leishmaniasis. Chagas disease is caused by a protozoan, the Trypanosoma cruzi and its main form of transmission is through the faeces of the insect commonly known as barber. Leishmaniasis can be caused by more than 20 types of parasites of the genus Leishmania and there are 3 types of the disease, Cutaneous Leishmaniasis, Cutaneous-Mucous or Tegumentary Leishmaniasis, and Visceral Leishmaniasis. For the treatment of these diseases numerous problems exist, such as the large amount of side effects, low activity in the chronic phase of the disease, route of administration and appearance of resistant strains. The literature describes good biological results of 2-isoxazoline, imidazo[1,2-a]pyrazine, thiazolidine-2,4-dione, thiazolidinone and thiosemicarbazone nuclei with numerous important biological activities, including antiparasitic activity. In view of these results two series of novel hybrid molecules, 2-isoxazoline azabicyclic / thiazolidine-2,4-dione and the 5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiosemicarbazone, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2- a]pyrazine / thiazolidinone and 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiazolidine- 2,4-dione series were obtained through molecular hybridization. The central nucleus of the azabicyclic 2-isoxazoline series was synthesized from 1,3-dipolar cycloaddition between encyclic endocyclic enamides and Carboethoxiformonitrile Oxide (CEFNO). The isoxazoline esters were obtained and then reduced to the respective alcohols by NaBH4 and from these the isoxazoline aldehydes were synthesized by the Swern oxidation. In parallel, the thiazolidine-2,4-dione was synthesized, as well as its derivatives. To obtain the final hybrid molecules, Knoevenagel was condensed between the isoxazoline aldehydes and the thiazolidines-2,4-diones. The central nucleus of the 5,6,78-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine series was synthesized having the 2-aminopyrazine as the starting material. This series should model in positions 2 and 3 of the central nucleus. In a manner similar to the 2-isoxazoline series, an ester was obtained and then it was reduced to the respective alcohol which was then oxidized by MnO2 to the respective aldehyde. From these aldehydes, different reactions were performed to obtain the hybrid derivatives of the series. All the final molecules obtained were characterized by spectrophotometric methods (1H and 13C NMR, IR-ATR and masses) and had their physicochemical characteristics determined. The two series of molecules had the antiparasitic activity determined against the parasites Trypanosoma cruzi, Leishmania amazonensis, Leishmania infantum and Leishmania major, as well as, their cytotoxicity was determined in macrophages and HeLa cells. The molecules of the azabicyclic 2-isoxazoline series showed anti- Leishmania activity for both species tested, being more effective against L. major. The molecules of the series 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine were not active for any of the Leishmania species tested. Some molecules from both series showed promising results in view of the evolutionary forms of the parasite T. cruzi. The majority of the molecules being inactive or with an IC50 higher than benzinidazole in amastigote form.

Résumé / Abstract : Les maladies négligées touchent des millions de personnes dans le monde. Parmi ceux-ci figurent la maladie de Chagas et la leishmaniose. La maladie de Chagas est causée par un protozoaire, le Trypanosoma cruzi, et sa principale forme de transmission se fait par les matières fécales de l'insecte, communément appelé coiffeur. La leishmaniose peut être causée par plus de 20 types de parasites du genre Leishmania et il en existe 3 types, la leishmaniose cutanée, la leishmaniose cutanéemuqueuse ou tégumentaire et la leishmaniose viscérale. Pour le traitement de ces maladies, il existe de nombreux problèmes, tels que la quantité d'effets secondaires, la faible activité dans la phase chronique de la maladie, la voie d'administration et l'apparition de souches résistantes. La littérature décrit de bons résultats biologiques pour les noyaux de 2-isoxazoline, d’imidazo[1,2-a]pyrazine, de thiazolidine-2,4-dione, de thiazolidinone et de thiosemicarbazone, y compris une activité antiparasitaire. Au vu de ces résultats, deux séries de nouvelles molécules hybrides, la 2-isoxazoline azabicyclique / thiazolidine-2,4-dione et la série 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2- a]pyrazine / thiosemicarbazone, 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiazolidinone et 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine / thiazolidine-2,4-dione ont été obtenues par hybridation moléculaire. Le noyau central de la série azabicyclique 2-isoxazoline a été synthétisé à partir de la cycloaddition 1,3-dipolaire entre les énamides endocycliques encycliques et l'oxyde de carboéthoxiformonitrile (CEFNO). Les esters d'isoxazoline ont été obtenus et ensuite réduits en alcools respectifs par NaBH4 et à partir de ceux-ci, les isoxazoline aldéhydes ont été synthétisés par oxydation de Swern. En parallèle, la thiazolidine-2,4-dione a été synthétisée, ainsi que ses dérivés. Pour obtenir les molécules hybrides finales, Knoevenagel a été condensé entre les isoxazoline aldéhydes et les thiazolidines-2,4-diones. Le noyau central de la série 5,6,78-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine a été synthétisé avec la 2- aminopyrazine comme matière de départ. Cette série devrait modéliser les positions 2 et 3 du noyau central. D'une manière similaire à la série 2-isoxazoline, un ester a été obtenu puis il a été réduit en alcool respectif qui a ensuite été oxydé par MnO2 en aldéhyde respectif. A partir de ces aldéhydes, différentes réactions ont été réalisées pour obtenir les dérivés hybrides de la série. Toutes les molécules finales obtenues ont été caractérisées par des méthodes spectrophotométriques (RMN 1H et 13C, IRATR et masses) et leurs caractéristiques physico-chimiques ont été déterminées. Les deux séries de molécules avaient l'activité antiparasitaire déterminée contre les parasites Trypanosoma cruzi, Leishmania amazonensis, Leishmania infantum et Leishmania major, ainsi que leur cytotoxicité a été déterminée dans les macrophages et les cellules HeLa. Les molécules de la série azabicyclique 2-isoxazoline ont montré une activité anti-Leishmania pour les espèces testées, étant plus efficaces contre L. major. Les molécules de la série 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2-a]pyrazine n'étaient actives pour aucune des espèces de Leishmania testées. Certaines molécules des deux séries ont montré des résultats prometteurs au vu des formes évolutives du parasite T. cruzi. La majorité des moléculues étant inactive ou avec une IC50 supérieure au benzinidazole sous les formes amastigote.