Efficacité et tolérance des agents biologiques dans les rhumatismes inflammatoires à début juvénile dans les essais cliniques randomisés et les études observationnelles / Natalia Cabrera Rojas ; sous la direction de Jean-Christophe Lega et de Behrouz Kassai Koupai

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Arthrite chronique juvénile

Biothérapie

Essais cliniques randomisés

Classification Dewey : 610

Lega, Jean-Christophe (1979-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Kassai Koupai, Behrouz (1966-....) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Belot, Alexandre (1979-.... ; médecin) (Président du jury de soutenance / praeses)

Cimaz, Rolando (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Quartier, Pierre (19... ; médecin) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Bérard, Anick (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Kone-Paut, Isabelle (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Bader-Meunier, Brigitte (19..-.... ; médecin) (Membre du jury / opponent)

Université de Lyon (2015-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les rhumatismes inflammatoires juvéniles sont des maladies chroniques débutant avant l’âge de 16 ans. Comprennent des pathologies classées dans un continuum, allant de la dérégulation de l’immunité innée à la dérégulation de l‘immunité adaptative. L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) reste la plus fréquemment diagnostiqué. Les options thérapeutiques se sont élargies à partir des années 2000 avec le développement des thérapies ciblées, les biothérapies, associés aux traitements standard utilisés en rhumatologie pédiatrique (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, méthotrexate, et autres immunosuppresseurs). L’objectif de ce travail de thèse était d’estimer la relation bénéfice-risque des biothérapies utilisés dans les rhumatismes inflammatoires juvéniles à partir des essais cliniques randomisés (ECR) et d’explorer la tolérance à long cours à partir des essais observationnels. Premièrement, en utilisant une approche méta-analitique, les données des ECR en double aveugle contre placebo ou en ouvert dans l’AJI ont été analysées pour modéliser la relation bénéfice-risque des biothérapies avec le bénéfice net. Pour cela, l’efficacité clinique, mesuré par un score composite clinique et biologique (ACRped30), a été confronté à la tolérance clinique pendant la phase randomisée des ECR. Le critère de tolérance était la survenue d’un évènement indésirable (EI) grave (EIG). La balance bénéfice-risque reste favorable pour les biothérapies. Cependant, ces résultats sont limités par le suivi de faible durée, qui peut sous-estimer l’incidence des EI. Deuxièmement, nous avons conduit une étude observationnelle pour étudier la tolérance à moyen et long-terme des biothérapies utilisant les EI et les EIG décrits dans une base de données multicentrique rétrospective. La sécurité globale des biothérapies a été acceptable chez les enfants atteints de rhumatismes inflammatoires. Nous avons observé une variation des EIG au cours du temps et que la prescription concomitante des immunosuppresseurs a représenté un risque indépendant pour la survenue des EI. Afin d’explorer ces éléments et connaître la tolérance au long-terme, une méta-analyse des études observationnelles a été fait. Nous avons utilisé les EIG pour étudier précisément la tolérance à court et à long terme

Résumé / Abstract : Juvenile inflammatory rheumatism is a chronic disease that begins before the age of 16. Includes conditions classified along a continuum, ranging from the deregulation of innate immunity to the deregulation of adaptive immunity. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) remains the most frequently diagnosed disease. Therapeutic options have expanded since the 2000s with the development of targeted therapies: biological agents (BAs). They can be combined with standard treatments used in paediatric rheumatology (e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, methotrexate, and other immunosuppressive drugs). The objective of the work of this thesis was to model the benefit-risk balance of BAs used in JIA from randomized clinical trials (RCTs) and to explore long-term tolerance from observational trials. First, using a meta-analytical approach, the data from double-blind, placebo-controlled or open RCTs in JIA were analysed for modelling the benefit-risk balance of BAs. For this purpose, the efficacy measured by a composite clinical and biological score (ACRped30), was compared with clinical safety during the randomized phase of RCTs. Safety criterion was the occurrence of adverse events (AEs). The risk-benefit balance remains favourable for biotherapies. However, these results are limited by the short follow-up period, which may underestimate the incidence of AEs. Second, we conducted an observational study to investigate the medium- and long-term safety of biotherapies using AEs and serious AEs described in a retrospective multicentre database. The overall safety of biotherapies has been acceptable in children with inflammatory rheumatic diseases. We observed a variation in the SAEs over time and that the concomitant prescription of immunosuppressants represented an independent risk for the occurrence of AEs. In order to explore these elements and long-term safety, a meta-analysis of observational studies was conducted. We used the SAEs to study precisely the short and long-term tolerance