Modifications fonctionnelles en position C2 des 8-alkylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones et stratégie d'extension de fragment pour la synthèse d'inhibiteurs de kinases de la famille DYRK / Florence Couly ; sous la direction de Thierry Besson et de Corinne Fruit

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Langue / Language : anglais / English

Thiazoles

Quinazoline

Arylation

Irradiation

Besson, Thierry (1964-.... ; chercheur en chimie thérapeutique) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Fruit, Corinne (1975-.... ; chercheuse en chimie hétérocyclique) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Marchand, Pascal (1970-.... ; chercheur en chimie thérapeutique) (Président du jury de soutenance / praeses)

Mongin, Florence (19..-.... ; chercheuse en chimie organique) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Moreau, Pascale (19..-.... ; chercheuse en chimie organique et médicinale) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Sabot, Cyrille (1979 -.... ; chercheur en chimie bio-organique) (Membre du jury / opponent)

Normandie Université (2015-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale normande de chimie (Caen) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les effets du dérèglement de l’expression des protéines kinases DYRK (Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase) et plus particulièrement de DYRK1A sont étudiées dans le cas des maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, syndrome de Down) et celui de certains cancers. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la continuité des acquis du laboratoire et des résultats des évaluations de l’activité inhibitrice obtenus sur les thiazolo[5,4-f]quinazolines et les thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. L’objectif principal est la modulation du groupement en position C2 des thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones en faisant varier la taille et la nature des substituants afin de former des inhibiteurs potentiels sélectifs de DYRK1A. Le premier chapitre de ce manuscrit concerne l’addition de nucléophiles originaux tels que des acides aminés sur la fonction nitrile en position C2 de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one. Le second chapitre décrit l’optimisation de la synthèse des thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones ainsi que l’arylation directe ces motifs. La réaction de débenzylation des dérivés C2-arylés et la fonctionnalisation par C–H alcénylation de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one sont aussi décrites dans cette partie. Le troisième chapitre concerne l’évaluation de l’activité biologique de la plupart des composés synthétisés au cours de ces travaux, révélant le FC162 en tant qu’inhibiteur de DYRK1A. Ces résultats ont conduit à la modulation en position C2 de motifs plus simples : les benzo[d]thiazoles, permettant d’étudier la régiosélectivité du 6-aminobenzo[d]thiazole-2,7-dicarbonitrile et l’arylation directe de ces dérivés bicycliques.

Résumé / Abstract : The effects of expression modulation of protein kinases DYRK (Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase) and especially of DYRK1A are characterized in a variety of diseases including neurodegenerative diseases (Alzheimer’s disease or Down syndrome) and cancers. This thesis deals with our laboratory knowledge and previous results obtained with thiazolo[5,4-f]quinazolines and thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones and their activity. The main part of this thesis is focused on the C2-modulation of thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones to synthesize potent DYRK1A inhibitors. The first chapter of this manuscript describes the addition of nucleophiles such as amino acids at the C2-function of 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. The second chapter is focused on the optimization of the thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones synthesis and their C–H arylation. Deprotection of C2-arylated products and C–H alkenylation approach of 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one are also described. The third chapter deals with the inhibitory activity evaluation of most of the compounds prepared along this work shown FC162 as DYRK1A inhibitor. These results led to C2 modulation of simpler structures such as benzo[d]thiazoles by studying the C–H arylation of these bicyclic derivatives.