Date : 2016
Type : Livre / Book
Type : Thèse / ThesisLangue / Language : anglais / English
Immunité innée -- immunologie -- Dissertation universitaire
Membre-3 du groupe F de la sous-famille-1 de récepteurs nucléaires -- Dissertation universitaire
Lignage cellulaire -- Dissertation universitaire
Chimiokine CXCL6 -- Dissertation universitaire
Intestins -- immunologie -- Dissertation universitaire
Récepteur-1 de déclenchement de cytotoxicité naturelle -- Dissertation universitaire
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Résumé / Abstract : Les cellules lymphoïdes innées de groupe 3 (ILC3) contribuent activement à l’homéostasie intestinale par leur production d’Interleukin-22 (IL-22). Ces ILC3 regroupent 2 sous-populations majeures, les LTi (« Lymphoid Tissue inducer »), caractérisées par l’expression du récepteur au chimiokine CCR6, et les ILC3 exprimant le facteur de transcription (FT) T-bet, qui comprennent une population positive pour le marqueur de surface NKp46, récepteur originalement utilisé pour identifier les ILC de groupe 1 (ILC1). Les ILC1 jouent un rôle prépondérant dans la réponse aux pathogènes intracellulaires et anti-tumorale. Jusqu’à présent, trois populations majeures composent les ILC1 : les lymphocytes cytotoxiques Natural Killer (NK ou ILC1b), qui dépendent largement du FT Eomes et expriment l’intégrine CD49b ; les ILC1 hépatiques et intestinaux, qui dépendent du FT T-bet et expriment CD49a (ILC1a) ; et une population CD49a+ et DX5+ indépendante du FT Nfil3 localisée dans les glandes salivaires ou l’utérus (ILC1ab). Mes travaux visent à comprendre la biologie des ILC exprimant NKp46, ainsi que les facteurs impliqués dans leur développement, leur maturation et leur fonction. La majeure partie de ma thèse se concentre sur les NKp46+ ILC3. Premièrement, nous démontrons un rôle majeur pour le récepteur aux chimiokine CXCR6 dans la localisation des NKp46+ ILC3 dans les villi de la lamina propria intestinale (Satoh-Takayama et al. 2014). Deuxièmement, j’ai mis en évidence que NKp46+ ILC3 pouvait perdre l’expression de NKp46 (Verrier et al. 2016). Déclenchée par le TGFβ, cette perte d’expression est associée à une plus forte capacité à produire de l’IL-22, mais aussi à l’acquisition de marqueurs identifiant les LTi (CCR6, MHC-II), démontrant ainsi la plasticité des NKp46+ ILC3. Enfin, en collaboration avec le groupe de Rachel Golub, nous avons confirmé le rôle présumé de la molécule Notch dans cette plasticité (Chea et al. 2016). Dans ce manuscrit, je discuterai du développement et de l’hétérogénéité des ILC3, ILC1a, ILC1b et ILC1ab. L’ensemble de mes résultats soutient une vision dynamique de la biologie des ILC reflétant l’adaptation de ces cellules effectrices face à leur environnement. En caractérisant les différents acteurs impliqués dans ce processus dynamique, mes travaux pourront servir au développement de thérapies visant à contrôler l’équilibre entre ces différentes populations dans divers pathologies comme le cancer, les infections virales, ou encore les maladies intestinales
Résumé / Abstract : Group 3 Innate Lymphoid cells (ILC3) actively maintain mucosal homeostasis through the production of Interleukin-22 (IL-22). ILC3 encompass 2 major populations, LTi (« Lymphoid Tissue inducer »), characterized by the expression of the chemokine receptor CCR6, and ILC3 that express the transcription factor T-bet, which include a population expressing the surface marker NKp46, a receptor originally used to identify group 1 ILC (ILC1). ILC1 plays a major role in the defense against intracellular pathogens and anti-tumoral responses. Three major ILC1 populations have been identified: the cytotoxic lymphocytes « Natural Killer » (NK or ILC1b), which largely rely for on the transcription factor Eomes their generation and express the integrin CD49b; hepatic and intestinal ILC1 that depends on the T-bet transcription factor and express CD49a (ILC1a); and a population that expresses CD49a and CD49b (ILC1ab) and populates the salivary gland and the uterus, which is independent of the transcription factor Nfil3. My work aimed to understand the biology of NKp46 expressing ILC, as well as factor involved in their development, maturation and function. The major part of my work focuses on NKp46+ ILC3. First, we demonstrate a major role for the chemokine receptor CXCR6 in their localisation in the lamina propria villi (Satoh-Takayama et al. 2014). Second, I showed that NKp46+ ILC3 could lose NKp46 expression (Verrier et al. 2016). Induced by TGFβ, this loss of expression was associated with higher IL-22 production and by the acquisition of markers identifying LTi (CCR6, MHC-II), demonstrating NKp46+ ILC3 plasticity. Finally, in collaboration with Rachel Golub’s group, we confirmed a putative role for Notch-signaling in this plasticity (Chea et al. 2016). In this manuscript, I will discuss the development and the heterogeneity of ILC3, ILC1a, ILC1b and ILC1ab. All the results I generated support a dynamic vision of ILC biology, which reflects how they adapt in response to environmental cues. By characterizing the different actors involved in this dynamic process, my work could be used to design therapies aiming at controlling the equilibrium between these different populations in diverse pathologies such as cancer, viral infection, or intestinal diseases