MET, un nouveau partenaire de l'activateur tissulaire du plasminogène dans le système nerveux central / Arnaud Chevilley ; [sous la direction du] Pr denis Vivien

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Activateur tissulaire du plasminogène

Récepteurs NMDA

Excitotoxicité

Apoptose

Neurones

Thrombolyse

Facteur de croissance des hépatocytes -- Récepteurs

Vivien, Denis (1966-.... ; enseignant hospitalo-universitaire en neurosciences) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Ali, Carine (1974-.... ; enseignante-chercheuse en biologie) (Président du jury de soutenance / praeses)

Crepaldi, Tiziana (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Vanhoutte, Peter (19..-.... ; directeur de recherche CNRS) (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Liot, Géraldine (1976-....) (Membre du jury / opponent)

Valable, Samuel (1978-....) (Membre du jury / opponent)

Université de Caen Normandie (1971-....) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

Normandie Université (2015-....) (Autre partenaire associé à la thèse / thesis associated third party)

École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Sérine Protéases et Physiopathologie de l’Unité neurovasculaire (Caen ; 2008-2016) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Le facteur de croissance hépatocytaire (HGF) est un mitogène puissant et un facteur de survie pour un grand nombre de type cellulaire, y compris les neurones. Son récepteur, appelé MET, est connu pour jouer un rôle clé au cours du développement et dans la mise en place de certaines maladies. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est la molécule active de l’Actilyse®, seul médicament actuellement utilisé en clinique pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux à la phase aigüe (seul ou combiné à la thrombectomie). Cette sérine protéase, impliquée dans la dégradation des caillots sanguins, contrôle également la neurotransmission glutamatergique de type NMDA dans le parenchyme cérébrale. Le tPA existe sous deux formes actives, une forme dite simple chaine (sc-tPA) et une forme dite double chaine (tc-tPA). Dans le compartiment vasculaire, ces tPAs ont la même capacité de se lier à la fibrine et affichent la même activité fibrinolytique. Dans le parenchyme cérébral, ils jouent des rôles différentiels dans la survie neuronale. Seul le sc-tPA est capable de potentialiser la signalisation NMDA et l’excitotoxicité. Les tPAs partagent avec l’HGF des homologies de structure. Au cours de cette thèse, nous avons mis en évidence que seul le tc-tPA convertit le pro-HGF en HGF et ainsi activer MET, qu’il existait des complexes MET/R-NMDA au niveau neuronal et que l’activation de MET augmentait le nombre de ces complexes et inhibait la signalisation des NMDA et la mort neuronale de type excitotoxique. Enfin, dans un modèle d’infarctus cérébral chez la souris, nous avons apporté la preuve que l’activation de MET augmentait la fenêtre thérapeutique de l’Actilyse®.

Résumé / Abstract : Hepatocyte growth factor (HGF) is a potent mitogen and a pro-survival factor in a large spectrum of cells, including neurons. Its receptor, called MET, is known to play a key role during development and in diseases. Tissue-type plasminogen activator (tPA) is the active compound of Actilyse®, the only-approved drug for the clinical treatment of the acute phase of ischemia (alone or combined with thrombectomy). This serine protease is implicated in the degradation of fibrin clots, but also controls the NMDA- glutamatergic neurotransmission (NMDAR, N-Methyl-D-Aspartate) within the brain parenchyma. tPA exists in two active forms: a single-chain (sc-) and a two-chain (tc-) form. Within the vascular compartment, sc- and tc-tPA have the same ability to bind to fibrin and display the same fibrinolytic activity. Within the brain parenchyma, the tPAs play differential roles in neuronal survival. Only the sc-tPA promotes glutamate signaling and excitotoxicity. tPAs share structural homologies with HGF. During this thesis, I demonstrate that only the tc-tPA can convert pro-HGF into HGF and activate MET. I also show the neuronal existence of MET/NMDA-R complexes on neurons. Moreover, the indirect activation of MET by tc-tPA increases the number of these complexes and inhibits NMDAR signaling and excitotoxic neuronal death. Finally, in a mice model of cerebral ischemia, we validate that the activation of MET increases the therapeutic window of Actilyse®.