Role of p53 in muscle wasting / Paula Araujo de Abreu ; sous la direction de Christian Gaiddon et de Georg Mellitzer

Résumé / Abstract : L'atrophie musculaire de la cachexie provient du déséquilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines. La littérature suggère que les membres de la famille p53 (p53, p63, p73) jouent un rôle dans le contrôle des processus de prolifération, différenciation et mort des précurseurs et des fibres musculaires. Ici nous avons caractérisé le profil d'expression de ces membres dans l'atrophie musculaire de la SLA (Sclérose Latérale Amyotrophique) et dans un modèle de cachexie induite par la doxorubicine. Nous avons montré une augmentation de l'expression des membres de la famille p53 et des atrogènes de manière corrélée sur ces deux modèles ainsi qu’une activation transcriptionnelle de Trim63 par p53, p63 et p73. Aussi, nous avons voulu savoir si les composés de tocophérol possédant une activité antioxydante pouvait réduire l'atrophie musculaire et avons montré que ce composé neutralise l'induction de la voie Notch, importante pour le développement musculaire et la régénération.

Résumé / Abstract : Muscle atrophy in cachexia results from the imbalance between protein synthesis and degradation due to activation of the ubiquitin-proteasome pathway. Literature suggests that p53 family members play a role in controlling proliferation, differentiation and death of precursors and muscle fibers. Here we characterize the expression profile of the p53 family members in muscle atrophy in ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis) and in doxorubicin induced cachexia model. We revealed an increased expression of the p53 family members and atrogenes in a correlated manner on both models and a transcriptional activation of Trim63 by p53, p63 and p73. Importantly, we also show that ROS and ceramide accumulation are important for Trim63 induction by doxorubicin. In addition, we tested whether compounds of tocopherol harboring antioxidant activity might reduce muscle atrophy. We showed that this compound counteracts the induction of the Notch pathway, important to muscle development and regeneration.