Étude et applications de nouveaux modèles géométriques des canaux d'accès au site actif de certains cytochromes P450 humains par des ligands volumineux / Lydia Benkaidali ; sous la direction de Michel Petitjean et de François Maurel

Date :

Type : Livre / Book

Type : Thèse / Thesis

Langue / Language : français / French

Cytochrome P450

Ligands (biochimie)

Classification Dewey : 541.2

Petitjean, Michel (Directeur de thèse / thesis advisor)

Maurel, François (....-.... ; chimiste) (Directeur de thèse / thesis advisor)

Chomilier, Jacques (19..-....) (Président du jury de soutenance / praeses)

Dansette, Patrick M. (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

Urban, Philippe (Rapporteur de la thèse / thesis reporter)

André, François (19..-.... ; chercheur en biochimie) (Membre du jury / opponent)

Tangour, Bahoueddine (19..-....) (Membre du jury / opponent)

Université Pierre et Marie Curie (Paris ; 1971-2017) (Organisme de soutenance / degree-grantor)

École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris ; 2000-....) (Ecole doctorale associée à la thèse / doctoral school)

Interfaces, Traitements, Organisation et Dynamique des Systèmes (Paris ; 2001-....) (Laboratoire associé à la thèse / thesis associated laboratory)

Résumé / Abstract : Les cytochromes P450s (CYPs) sont des hémoprotéines intervenant dans la fonction de détoxication cellulaire. Le site actif des CYPs est enfoui dans la protéine, mais accessible aux ligands par des canaux. A l'aide d'une méthode récente basée sur la triangulation de Delaunay de la protéine, et implémentée dans le logiciel CCCPP, nous avons modélisé géométriquement ces canaux pour plusieurs isoformes humaines, dont le 3A4, présent au niveau du foie humain et responsable de la métabolisation d'un nombre important de médicaments, afin de constituer un filtre stérique destiné au criblage virtuel rapide de chimiothèques. Cette approche nous a permis d'obtenir des informations sur les mécanismes d'ouverture et de fermeture des canaux, permettant d'expliquer comment des ligands volumineux peuvent accéder au site actif. Ces résultats confirment et étendent ceux de la littérature, et peuvent contribuer à l'élaboration de médicaments nouveaux ou ayant moins d'effets secondaires.

Résumé / Abstract : The cytochromes P450s (CYPs) are hemoproteins involved in the cellular detoxification function. The CYPs active site is buried inside the protein, but it can be accessed by the ligands through channels. With a recent method based upon the Delaunay triangulation of the protein, and implemented in the CCCPP software, we modelized geometrically these channels for several human isoforms, including the 3A4, located in the human liver and responsible of the metabolization of an important number of drugs, in order to build a sterical filter devoted to high throughput virtual screening of chemical libraries. This approach let us to get information on mechanisms of opening and closing of the channels, allowing to explain how large ligands can access to the active site. These results are in agreement and extend those found in the literature, and can contribute to the design of new drugs or of drugs having less side effects.